Síndrome de Cushing

Sinônimo: hipercortisolismo

O que é a síndrome de Cushing?

A síndrome de Cushing ocorre quando o corpo é exposto a altos níveis do hormônio cortisol por um período de tempo. O cortisol pode ser produzido pelo próprio corpo (endógeno) ou pode ser administrado como medicação para várias condições (exógeno).

A exposição ao cortisol produz alguns efeitos óbvios no corpo, como 'face de lua', obesidade central, estrias e facilidade para hematomas. Outros efeitos podem ser menos óbvios, como osteoporose e pressão alta.

A síndrome de Cushing é o termo amplo usado com mais frequência. A doença de Cushing é o termo usado apenas quando um adenoma hipofisário causa o aumento do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), e então cortisol, sendo muito mais rara.¹

A síndrome de Cushing é causada pela exposição prolongada a níveis elevados de glicocorticoides endógenos ou exógenos. O grau de superprodução de cortisol é muito variável. Quando a apresentação é evidente, o diagnóstico geralmente é direto.

No entanto, a apresentação pode ser sutil e a combinação de manifestações clínicas inespecíficas e parâmetros bioquímicos cíclicos variáveis frequentemente torna o diagnóstico difícil. Devido à significativa morbidade e mortalidade da síndrome de Cushing, o diagnóstico precoce e o tratamento imediato são essenciais.

As causas da síndrome de Cushing podem ser divididas em dois grupos:²

• Doença dependente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): excesso de ACTH da glândula pituitária (doença de Cushing), tumores ectópicos produtores de ACTH ou administração excessiva de ACTH.

• Não dependente de ACTH: adenomas adrenais, carcinomas adrenais, administração excessiva de glucocorticoides.

Causas comuns²

A causa mais comum da síndrome de Cushing é o uso de glicocorticoides exógenos. A síndrome de Cushing endógena é dividida em causas dependentes de corticotropina e independentes de corticotropina:

• As causas dependentes de corticotropina representam cerca de 80-85% dos casos:

  • 80% são devidos a adenomas hipofisários (doença de Cushing).

  • Os 20% restantes são devidos à síndrome de corticotropina ectópica, que geralmente é causada por carcinoma de pequenas células do pulmão e tumores carcinoides brônquicos, mas pode ocorrer com quase qualquer tumor endócrino - por exemplo, feocromocitoma, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer medular da tireoide, carcinoides intestinais.

• Síndrome de Cushing independente de corticotropina:

  • É mais frequentemente devido a um tumor unilateral: adenoma adrenal em 60% e carcinoma adrenal em 40% dos casos.

  • Very rare adrenal causes of Cushing's syndrome are corticotropin-dependent macronodular adrenal hyperplasia, primary pigmented nodular adrenal disease and McCune-Albright syndrome.

• A verdadeira incidência e prevalência da síndrome de Cushing não são conhecidas, mas estima-se que seja de cerca de 40 por milhão.³ A prevalência da doença é altamente variável entre diferentes grupos étnicos e culturais e depende da frequência de condições médicas que requerem terapia à base de esteroides.²

• Dos casos conhecidos, o hipercortisolismo iatrogênico supera as causas endógenas; das causas endógenas, a produção de ACTH mediada pela hipófise é responsável por até 80% dos casos de hipercortisolismo.

• Em pacientes obesos com diabetes tipo 2, especialmente aqueles com mau controle da glicose no sangue e hipertensão, a prevalência relatada da síndrome de Cushing é entre 2% e 5%.

Fatores de risco

• A síndrome de Cushing devido a um tumor adrenal ou hipofisário é mais comum em mulheres (relação 5:1).

• A incidência máxima da síndrome de Cushing causada por um adenoma adrenal ou hipofisário ocorre entre as idades de 25 e 40 anos.

• A produção ectópica de ACTH devido ao câncer de pulmão ocorre mais tarde na vida.

• Obesidade troncular, acúmulo de gordura supraclavicular, giba de búfalo, ganho de peso.

• Plenitude facial, face em lua, plenitude facial.

• Desgaste e fraqueza muscular proximal.

• Diabetes ou tolerância à glicose prejudicada.

• Disfunção gonadal, libido reduzida.

• Hipertensão.

• Nephrolithiasis.

• Pele: atrofia da pele, estrias roxas, hematomas fáceis, hirsutismo, acne; a pigmentação ocorre com causas dependentes de ACTH.

• Problemas psicológicos: depressão, disfunção cognitiva e labilidade emocional.⁵

• Osteopenia ou osteoporose.

• Edema.

• As mulheres podem reclamar de menstruações irregulares.

• Thirst, polydipsia, poliúria.

• Função imunológica prejudicada: aumento de infecções, dificuldade na cicatrização de feridas.

• Criança: restrição de crescimento.

• Pacientes com um tumor hipofisário produtor de ACTH podem desenvolver dores de cabeça, problemas visuais e galactorreia.

• A destruição da hipófise anterior pode causar hipotireoidismo e amenorreia.

Pseudo-Cushing's syndrome apresenta todas ou algumas das características clínicas da síndrome de Cushing, combinadas com evidências bioquímicas de hipercortisolismo (mas não causadas por problemas no eixo pituitária-adrenal).⁶ Causes include:

• Ansiedade crônica severa ansiedade e/ou depressão.

• Consumo excessivo de álcool prolongado que pode imitar as características da síndrome de Cushing., que pode imitar as características de Cushing.

• Obesidade.

• Diabetes mal controlada.

• infecção por HIV.

Nenhum teste isolado é perfeito e geralmente são necessários vários testes diferentes.

• As investigações geralmente são realizadas após encaminhamento; muitas vezes é mais fácil coordenar as investigações nos cuidados secundários e garantir um diagnóstico mais precoce e um manejo eficaz.

• As investigações devem ser realizadas quando não houver doença aguda concomitante (por exemplo, infecção ou insuficiência cardíaca), pois estas podem causar resultados falso-positivos.

Investigações para confirmar a presença da síndrome de Cushing⁷

Os testes diagnósticos recomendados para a presença da síndrome de Cushing são cortisol livre urinário de 24 horas, teste de supressão com 1 mg de dexametasona durante a noite e cortisol salivar noturno.

• FBC: contagem elevada de glóbulos brancos.

• Eletrólitos e equilíbrio ácido-base: hipocalemia (comum com secreção ectópica de ACTH como resultado da atividade mineralocorticoide), alcalose metabólica.

• Cortisol livre urinário de 24 horas:³

  • Idealmente três coletas. Meça a excreção de creatinina ao mesmo tempo.

  • A síndrome de Cushing pode ser diagnosticada com confiança se duas ou mais coletas medirem a excreção de cortisol como mais de três vezes o limite superior normal do laboratório.

  • É necessário repetir o teste se a excreção de creatinina variar mais de 10% entre as coletas.

  • Falsos positivos podem ocorrer com gravidez, anorexia, exercício, psicoses, álcool e abstinência de álcool. Exercícios intensos e doenças aumentam a secreção de cortisol.

• Teste de supressão com baixa dose de dexametasona:⁸

  • Um teste de triagem útil para aqueles que não conseguem coletar de forma confiável uma amostra de urina de 24 horas.

  • 1 mg de dexametasona é ingerido às 23h e o cortisol sérico é medido às 8h da manhã seguinte.

  • Mild Cushing's syndrome is often difficult to distinguish from normal cortisol secretion or pseudo-Cushing's syndrome and both false positive and false negative test results occur.

• Níveis de cortisol à meia-noite:

  • Coletado entre 23h e 1h. Demonstra a perda da variação diurna normal da produção reduzida de cortisol à noite em comparação com a manhã.

  • É necessário coletar sangue de uma cânula permanente com o paciente em estado relaxado.

  • Teste inconveniente, mas confiável para a síndrome de Cushing.

  • A medição do cortisol salivar noturno é um teste de triagem simples e confiável para a síndrome de Cushing.

• Teste de hormônio liberador de corticotropina (CRH) suprimido por dexametasona:

  • Modificação do teste de supressão com baixa dose de dexametasona.

  • CRH IV é administrado 2 horas após 48 horas (oito doses) de 0,5 mg de dexametasona. O cortisol sérico é medido 15 minutos após a administração de CRH ovino.

  • Teste muito confiável para a síndrome de Cushing.

• Scalp hair analysis is a non-invasive method yielding cortisol and cortisone values representing long-term glucocorticoid exposure over past months. Hair cortisol and cortisone have both shown to differentiate between Cushing's syndrome patients and controls with a high sensitivity and specificity.⁹

Investigações para identificar a causa da síndrome de Cushing

ACTH plasmático

• A secreção é pulsátil e apresenta uma variação diurna, com as concentrações plasmáticas mais altas às 8 da manhã e mais baixas à meia-noite. A secreção de ACTH é aumentada pelo estresse.

• An undetectable plasma ACTH with an elevated serum cortisol level is diagnostic of ACTH-independent Cushing's syndrome, which is due to a primary cortisol-producing adrenal adenoma or carcinoma, or exogenous glucocorticoid use. This should then be followed by an abdominal CT or MRI scan if exogenous glucocorticoids are excluded as the cause.

• Um nível elevado de ACTH é consistente com a síndrome de Cushing dependente de ACTH.

• Se o nível de ACTH plasmático for detectável, os seguintes testes são indicados:

• Teste de supressão com dexametasona em alta dose:

  • The 8 mg overnight dexamethasone suppression test and the 48-hour high-dose dexamethasone test may be useful when baseline ACTH levels are equivocal. They also help in determining whether a patient has pituitary or ectopic ACTH production.

  • Uma redução superior a 90% nos níveis basais de cortisol livre urinário apoia o diagnóstico de um adenoma hipofisário; ACTH ectópico causa graus menores de supressão.

• Amostragem do seio petroso inferior (IPS):

  • Realizado com estimulação de CRH para ajudar a determinar a fonte do excesso de ACTH.

  • Uma razão basal e estimulada de IPS para ACTH periférico menor que 1,8 sugere ACTH ectópico, enquanto uma razão de IPS para ACTH periférico maior que 2 é consistente com um adenoma hipofisário.

• Ressonância magnética da glândula pituitária.

• Tomografias de tórax e abdômen: para pacientes com suspeita de tumores adrenais ou ACTH ectópico.

• CRH plasmático: a produção ectópica de CRH é uma causa muito rara da síndrome de Cushing.

A terapia definitiva da síndrome de Cushing endógena envolve a resseção do tumor. As indicações para a terapia medicamentosa incluem pacientes gravemente doentes em preparação para a cirurgia, pacientes com localização desconhecida do tumor ou lesões irressecáveis, pacientes inadequados para cirurgia e pacientes com níveis persistentemente elevados de glicocorticoides no pós-operatório.

• O tratamento de escolha na maioria dos pacientes é cirúrgico, mas as consequências metabólicas, incluindo aumento da fragilidade dos tecidos, cicatrização deficiente, hipertensão e diabetes mellitus, aumentam os riscos da cirurgia.

• A terapia medicamentosa continua sendo muito importante para normalizar os níveis de cortisol enquanto se aguarda o impacto de um tratamento mais definitivo.

• A hipersecreção de cortisol deve ser controlada antes da cirurgia ou radioterapia, se possível.

Medicamentos

• Metyrapona, cetoconazol e mitotano podem ser usados para reduzir o cortisol, inibindo diretamente a síntese e secreção na glândula adrenal.

• Metyrapona e cetoconazol são inibidores de enzimas e têm início de ação rápido; no entanto, o controle do hipercortisolismo é frequentemente perdido com a hipersecreção de corticotropina na doença de Cushing. Esses medicamentos geralmente não são eficazes como tratamento a longo prazo e são usados principalmente para preparação para cirurgia ou como tratamento adjuvante após cirurgia ou radioterapia hipofisária.

• Mitotano atua como um medicamento adrenolítico com início retardado, mas ação prolongada, mas o controle da hipersecreção de corticotropina na doença de Cushing é mantido.

• O tratamento médico também pode ser utilizado em pacientes que não desejam ou não estão aptos para cirurgia. O tratamento pode ser usado a longo prazo em pacientes com secreção ectópica de corticotropina; no entanto, a adrenalectomia pode ser preferida. Múltiplos agentes são mais eficazes do que a monoterapia.¹¹

• O etomidato pode ser usado para o controle agudo de hipercortisolemia severa.

• Osilodrostat é um novo e potente inibidor oral da esteroidogênese recentemente aprovado para o tratamento de pacientes adultos com síndrome de Cushing endógena e doença de Cushing não curada por cirurgia hipofisária ou para os quais a cirurgia hipofisária não é uma opção.¹²

Tratamento cirúrgico

É o tratamento de escolha para as seguintes condições:

• Tumores pituitários: microcirurgia transesfenoidal. A radioterapia pode ser usada como adjuvante para pacientes que não são curados. A adrenalectomia bilateral pode ser necessária para controlar níveis tóxicos de cortisol.

• Tumores adrenocorticais: requerem remoção cirúrgica. A cirurgia laparoscópica é agora o tratamento de escolha para adenomas adrenais unilaterais.

• A remoção do tecido neoplásico é indicada para a produção ectópica de ACTH. A disseminação metastática torna uma cura cirúrgica improvável ou impossível. A adrenalectomia bilateral é indicada se necessário para controlar os níveis tóxicos de cortisol.

Pituitary radiotherapy

• Hipercortisolemia persistente após cirurgia transesfenoidal pode ser tratada com radioterapia hipofisária.

• Conventional fractionated radiotherapy is very effective but is associated with long-term hypopituitarism and can be very delayed in effectiveness.

Pacientes com síndrome de Cushing frequentemente desenvolvem:²

• Síndrome metabólica.

• Hipertensão.

• Tolerância à glicose prejudicada e diabetes.

• Obesidade.

• Hiperlipidemia: aumento do colesterol LDL e triglicerídeos.

• Coagulopathy: trombofilia.

• Osteoporose.

• Vísceras perfuradas.

• Imunidade comprometida, incluindo infecções fúngicas oportunistas.

• Síndrome de Nelson, que pode ocorrer após adrenalectomia bilateral para a doença de Cushing.

• Um tumor hipofisário primário, o que pode causar pan-hipopituitarismo e perda visual.

• Estudos iniciais relataram uma sobrevivência mediana de 4,6 anos e uma sobrevivência de cinco anos de apenas 50%; no entanto, com os avanços recentes no tratamento, a taxa de mortalidade padrão é semelhante à da população correspondente em idade.²

• As causas de morte prematura na síndrome de Cushing não tratada são doenças vasculares (infarto do miocárdio/AVC), diabetes mellitus descontrolada e complicações do diabetes, e infecções.³

• O curso habitual é crônico, com exacerbações cíclicas e raras remissões.

• O prognóstico é cautelosamente favorável com a cirurgia.

• The rare adrenocortical carcinomas have a five-year survival rate of 30% or less.