Trombofilia

O que é trombofilia?

Trombofilia refere-se a uma predisposição para tromboembolismo. Na prática, o termo é usado para descrever pacientes que têm um risco significativamente aumentado a longo prazo de tromboembolismo venoso (TEV). Trombofilia hereditária é uma tendência herdada para trombose venosa.¹

• A trombofilia por fator V de Leiden é a forma hereditária mais comum de trombofilia. A prevalência nas populações gerais dos EUA e da Europa é de 3-8% para uma cópia da mutação do fator V de Leiden, e cerca de 1 em 5000 pessoas têm duas cópias da mutação.

• Estima-se que a deficiência moderada de proteína S afete 1 em cada 500 indivíduos. A deficiência grave é rara e sua prevalência é desconhecida.

• A deficiência moderada de proteína C afeta cerca de 1 em cada 500 indivíduos. A deficiência grave ocorre em cerca de 1 em cada 4.000.000 de recém-nascidos.

• A trombofilia relacionada à protrombina é a segunda forma genética mais comum de trombofilia, ocorrendo em cerca de 1,7-3% das populações gerais da Europa e dos EUA.

• A deficiência hereditária de antitrombina III tem uma prevalência de 1:500-5000 na população geral.

Trombofilia pode ser hereditária, adquirida ou mista.

Causas hereditárias³

• Trombofilias hereditárias podem ser identificadas em 30-50% dos TEV. O fator V Leiden, a mutação 20210G>A da protrombina e as deficiências de antitrombina, proteína C e proteína S aumentam o risco de um primeiro TEV.

• No entanto, o risco de um indivíduo é determinado por uma combinação de fatores de risco genéticos, adquiridos e circunstanciais.

• Pelo menos 50% dos eventos de TEV em indivíduos trombofílicos são provocados por fatores predisponentes como imobilidade, cirurgia, trauma, câncer, terapia hormonal e gravidez.

• Fatores de risco não modificáveis, como o envelhecimento e o histórico familiar, também aumentam o risco trombótico.

• O Fator V de Leiden é a trombofilia hereditária mais comum em populações brancas. É raro ou ausente em pessoas de origem africana negra, asiática do Extremo Oriente, nativa australiana e nativa americana.⁴

• Indivíduos podem ter mais de um genótipo de trombofilia hereditária, particularmente em populações onde os alelos fator V Leiden e protrombina 20210A são comuns. Trombofilias combinadas podem multiplicar o risco de TEV.

Causas adquiridas⁵

• Síndrome do anticorpo antifosfolipídeo:
  

  • Associado tanto à trombose venosa quanto à arterial.

  • Pode ser primária (trombose venosa ou arterial, ou abortos recorrentes no primeiro trimestre) ou secundária (ligada a outras condições - por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, colagenose).

• Deficiência adquirida de antitrombina:
  

  • Devido a doença hepática, síndrome nefrótica, coagulação intravascular disseminada ou gravidez.

• Distúrbios mieloproliferativos, trombocitose ou policitemia.

• Câncer.

• Certas condições inflamatórias - por exemplo, doença inflamatória intestinal.

• Anemias hemolíticas, incluindo hemoglobinúria paroxística noturna.⁶

• Doença de Behçet.

• Síndrome nefrótica.

• Insuficiência cardíaca, infarto infarto do miocárdio ou derrame.

• Possivelmente, infecção por HIV.⁷

• A presença de um cateter central é o fator de risco mais importante para trombose em crianças.⁸

Causas mistas ou incertas^{5 9}

• Hiper-homocisteinemia:
  

  • Pode ser hereditário ou adquirido (deficiências de ácido fólico, vitaminas B12 e B6 podem contribuir).

  • É um fator de risco para TEV.

  • A hiper-homocisteinemia leve é comum na população em geral; a forma grave é rara.

  • A hiper-homocisteinemia genética mais comum envolve o gene da metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR). A homocistinúria é uma causa genética rara.

• Níveis de fatores de coagulação:
  

  • O fator VIIIc elevado é agora estabelecido como um fator de risco para TEV.

  • Outros fatores de coagulação podem ser relevantes - por exemplo, níveis elevados dos fatores VII, IX e XI, ou deficiência do fator XII. No entanto, seu papel é incerto.

• Outros fatores possivelmente envolvidos na trombofilia são deficiência de plasminogênio, ativador de plasminogênio, inibidor do ativador de plasminogênio, deficiência do cofator II da heparina e glicoproteína rica em histidina.

Possíveis sintomas de trombofilia são:

• Um forte histórico familiar de TEV.

• TEV que é espontâneo ou com fatores de provocação mínimos.

• TEV em idade jovem.

• Trombose em um local incomum (por exemplo, mesentérica, veia porta, trombose do seio sagital) ou em múltiplos locais.

• TEV recorrente.

• Abortos recorrentes.

• Trombose neonatal (por exemplo, púrpura fulminante neonatal - rara).

• Necrose cutânea induzida por varfarina (raro).

• Faça um histórico pessoal e familiar cuidadoso, incluindo eventos de TEV e se houve fatores desencadeantes para o evento de TEV, como imobilidade, cirurgia, estrogênios, etc.

• A triagem seletiva com base no histórico prévio de TEV é mais econômica do que a triagem universal.¹⁰

• Atualmente, não há evidências fortes dos benefícios de testar a trombofilia para determinar o risco de TEV recorrente:^{11 12}
  

  • Uma revisão descobriu que a triagem universal de mulheres antes de prescrever a terapia de reposição hormonal (TRH) era a estratégia mais custo-efetiva, mas a triagem universal de mulheres antes de prescrever contraceptivos orais combinados era a estratégia menos custo-efetiva. A triagem seletiva de trombofilia com base no histórico pessoal e/ou familiar anterior de TEV foi mais custo-efetiva do que a triagem universal em todos os grupos de pacientes avaliados.¹³

  • Recomenda-se que o teste de trombofilia não seja realizado na maioria das situações e que, quando realizado, seja utilizado de forma muito seletiva e apenas em circunstâncias onde a informação obtida influenciará uma decisão importante para o paciente e superará os potenciais riscos do teste.

  • Os testes não devem ser realizados durante a trombose aguda ou durante o período inicial (três meses) de anticoagulação.

Quem deve ser investigado para trombofilia hereditária?¹

É importante que os pacientes sejam orientados antes de qualquer decisão sobre realizar ou não os testes. Isso deve incluir uma discussão sobre os objetivos dos testes e como eles podem alterar as decisões de tratamento.

Identificar uma característica trombofílica hereditária em um paciente que teve um evento trombótico venoso:

• Testar para traços trombofílicos hereditários após um evento trombótico venoso não é recomendado como rotina para guiar decisões de manejo.

• Não é recomendado o teste de trombofilia de rotina para parentes de primeiro grau de pessoas com histórico de TEV.

• O teste seletivo de parentes de primeiro grau assintomáticos de probandos com deficiência de proteína C, proteína S e antitrombina pode ser considerado onde isso possa influenciar o manejo e as escolhas de vida, dependendo das circunstâncias pessoais.

• Testes genéticos para variantes em genes (por exemplo, variantes MTHFR, SERPINE1 (nível plasmático de PAI‐1)) sem uma ligação clinicamente significativa à trombose não são recomendados.

Trombose em locais incomuns:

• Testes para trombofilia hereditária em pacientes com trombose não são recomendados se a única indicação for trombose em um local incomum, pois a associação é fraca e a presença deles não alteraria o manejo.

• Recomenda-se a realização de testes em pacientes com trombose em locais incomuns e anormalidades no hemograma sugestivas de uma neoplasia mieloproliferativa.

• O teste genético para a mutação JAK2 é recomendado em pacientes com trombose de veia esplâncnica ou trombose do seio cavernoso na ausência de fatores provocadores claros e com hemograma normal.

• Recomenda-se testar a presença de anticorpos antifosfolípides em pacientes com trombose em locais incomuns na ausência de fatores provocadores claros, pois o tipo e a duração da anticoagulação são afetados pela presença desses anticorpos.

• O teste para hemoglobinúria paroxística noturna é recomendado em pacientes com trombose em locais incomuns e parâmetros hematológicos anormais (citopenia e índices de células vermelhas anormais) ou evidência de hemólise (aumento da desidrogenase láctica, bilirrubina e contagem de reticulócitos).

• O teste para anticorpos antifosfolípides pode ser considerado em pacientes com oclusão da veia retiniana (OVR) na ausência de quaisquer outros fatores de risco associados à OVR.

Trombose arterial, exceto AVC:

• O teste para trombofilia hereditária não é recomendado em pacientes com trombose arterial, pois a associação entre trombofilia hereditária e trombose arterial em adultos é fraca e não altera o manejo.

• Recomenda-se o teste para anticorpos antifosfolípides em pacientes com trombose arterial na ausência de outros fatores de risco vascular.

Acidente vascular cerebral isquêmico - todos os tipos, exceto trombose venosa cerebral:

• Testes para trombofilia hereditária não são recomendados em pacientes com AVC, independentemente da idade.

• O teste para anticorpos antifosfolípides deve ser considerado em pacientes jovens (com menos de 50 anos de idade) na ausência de fatores de risco identificáveis para doenças cardiovasculares, pois isso pode alterar o manejo, incluindo a escolha da terapia antitrombótica.

• Em pacientes com AVC, uma contagem sanguínea completa anormal deve levar à consideração de testes para neoplasia mieloproliferativa e para hemoglobinúria paroxística noturna.

• A presença de um forame oval patente em pacientes com AVC não é uma indicação para testes de trombofilia.

Trombose pediátrica, trombose neonatal, púrpura fulminante e acidente vascular cerebral em crianças:

• Neonatos e crianças com púrpura fulminante devem ser testados urgentemente para deficiência de proteína C e S.

• A triagem para trombofilia não é rotineiramente recomendada para acidente vascular cerebral neonatal.

• Em neonatos com trombose múltipla inexplicada, especialmente com evidências clínicas sugestivas de síndrome antifosfolipídica catastrófica, deve-se considerar o teste para anticorpos antifosfolipídicos e trombofilia hereditária.

Testes de trombofilia em relação à gravidez:

• O teste para deficiência de antitrombina pode ser considerado em mulheres grávidas com histórico familiar conhecido dessa deficiência ou evidência de resistência à heparina.

• Em mulheres com histórico de TEV não provocado, o teste para anticorpos antifosfolípides deve ser realizado fora da gravidez. O teste de anticorpos antifosfolípides deve ser evitado durante a gravidez, pois os resultados podem não ser confiáveis.

Mulheres com complicações na gravidez:

• A triagem de trombofilia hereditária em mulheres com complicações na gravidez, como aborto recorrente ou resultados adversos na gravidez, não é recomendada.

• Para mulheres com perda recorrente ou tardia de gravidez, a triagem para anticorpos antifosfolípides pode ser considerada, pois os resultados ajudam na estratificação de risco e nas decisões de tratamento.

Pontos importantes

• Não teste para trombofilia hereditária no momento de um TEV agudo - porque os resultados não influenciarão o tratamento inicial, a utilidade do teste precisa ser considerada e é necessário aconselhamento ao paciente.

• Nenhum método único de teste pode detectar todos os defeitos trombofílicos.

• A interpretação dos resultados dos testes é complexa; falsos positivos e falsos negativos são comuns.

• Os testes requerem supervisão por pessoal de laboratório experiente. Os resultados exigem interpretação por um clínico experiente que esteja ciente de todos os fatores relevantes do caso individual.

• Recomenda-se aconselhamento pré-teste para o paciente e um médico com conhecimento especializado.

Os testes iniciais

• FBC e filme - procurando por distúrbios mieloproliferativos, hemoglobinúria paroxística noturna, trombocitose, policitemia.

• Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPPT).

• Ensaios para anticorpos antifosfolípides, fator V de Leiden, protrombina G20210A, proteína C, proteína S e antitrombina. Detalhes sobre quais ensaios usar são fornecidos em diretrizes publicadas.¹⁴

Outras possíveis investigações

• VHS, PCR, anticorpos antinucleares - para distúrbios do tecido conjuntivo ou inflamação.

• Exame de coagulação - fibrinogênio elevado, protrombina elevada, fator VIII elevado, plasminogênio, fator XII.

• Níveis de homocisteína.

• Investigações para doença cardíaca, doença hepática, síndrome nefrótica ou outras causas de trombofilia adquirida, conforme apropriado.

• Considere malignidade oculta e investigue adequadamente.

• Considere testes para disfibrinogenemia:
  

  • É muito raro.

  • Deve ser considerado quando há uma tendência trombótica familiar severa na ausência das outras trombofilias hereditárias mencionadas acima.

Veja também a seção 'Gravidez e pós-parto', abaixo.

Gestão de TVP aguda

Veja o artigo separado sobre Trombose Venosa Profunda, Embolia Pulmonar e Tromboembolismo Venoso na Gravidez artigos.

Minimizando o risco de TEV

Veja também Prevenção de Tromboembolismo Venoso .

• Os pacientes devem estar cientes de sua condição e de como reconhecer os sintomas de TEV.

• Garanta mobilidade e hidratação adequada.

• Precauções extras e tromboprofilaxia de curto prazo podem ser necessárias em momentos de risco aumentado - por exemplo, cirurgia, imobilidade, gravidez e pós-parto.

• Evite contraceptivos e TRH que contenham estrogênio:
  

  • Estes aumentam o risco de TEV (a extensão do risco depende da natureza da trombofilia) e geralmente devem ser evitados.

  • Contraceptivos somente com progestógeno podem ser usados.

• Aconselhamento pré-gestacional.¹⁵

Considere a tromboprofilaxia

O uso de anticoagulação de curto ou longo prazo deve ser considerado, ponderando a redução do risco de TEV contra o risco de hemorragia grave. Isso depende do diagnóstico individual e de quaisquer outras condições médicas. As diretrizes sugerem que, como regra geral:

• Todos os pacientes com trombofilia conhecida ou VTE anterior - considerar tromboprofilaxia de curto prazo em momentos de risco aumentado de VTE.

• Pacientes com um primeiro evento de TEV - anticoagulação a longo prazo não é indicada (os riscos superam os benefícios).

• Pacientes com ≥2 TEVs espontâneos - considerar anticoagulação indefinida.

• Pacientes com TEVs recorrentes ligados a um fator provocador (por exemplo, cirurgia, gravidez, uso de estrogênio) podem não necessitar de anticoagulação a longo prazo, mas requerem profilaxia durante quaisquer outras situações de alto risco.

• Membros da família assintomáticos com genótipo trombofílico - o risco de anticoagulação a longo prazo supera os benefícios. Considere a profilaxia de curto prazo para cobrir períodos de alto risco de TEV.

Contexto

• A gravidez e o puerpério conferem um risco aumentado de TEV.

• A embolia pulmonar é uma das principais e frequentemente evitáveis causas de mortalidade materna no Reino Unido (embora o risco absoluto seja baixo).

• O risco começa no primeiro trimestre e é maior pós-parto do que antenatalmente, particularmente durante a primeira semana pós-natal.

• Mulheres com trombofilia têm um risco ainda maior (a magnitude do aumento do risco depende do diagnóstico específico).

As Diretrizes Green Top do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) fornecem orientações detalhadas para reduzir o risco de TEV em todas as mulheres grávidas e no pós-parto, incluindo aquelas com trombofilia conhecida ou suspeita ou com histórico pessoal/familiar de TEV.¹⁵ Veja a seção 'Prevenção: profilaxia' no separado Tromboembolismo Venoso na Gravidez .

• Complicações de TEV.

• Complicações da anticoagulação, se utilizada.

• Complicações na gravidez:
  

  • A síndrome do anticorpo antifosfolipídico está associada à perda gestacional.

  • A trombofilia hereditária pode estar associada a complicações na gravidez, incluindo um risco aumentado de perda fetal tardia, pré-eclâmpsia e restrição de crescimento intrauterino. No entanto, esta continua a ser uma área de debate.^{16 17}

• Possível associação com trombose arterial:
  

  • Pode haver uma ligação entre trombofilia e trombose arterial, embora as evidências sejam limitadas.¹⁸ Como contribuinte para a doença arterial, a trombofilia é menos importante do que os fatores de risco cardiovascular estabelecidos.¹

• Ansiedade resultante de testes e resultados de trombofilia.¹⁹

TEV é uma doença multifatorial. O risco de TEV depende não apenas da trombofilia específica, mas também de outros fatores, como:

• Histórico familiar e histórico prévio de TEV.

• A presença de qualquer trombofilia adicional (hereditária ou adquirida).

• Outros fatores de risco para TEV (idade, imobilidade, cirurgia, obesidade, uso de hormônios e estados de gravidez/pós-parto).

Os riscos de TEV se multiplicam; por exemplo, o risco relativo de TEV para mulheres heterozigotas para o fator V Leiden é de 3-8; no entanto, isso aumenta para 35-50 ao tomar contraceptivos contendo estrogênio e, em seguida, para várias centenas para mulheres homozigotas para o fator V Leiden que tomam tais contraceptivos.

Com o teste de trombofilia, a interpretação dos resultados e as previsões sobre o prognóstico são difíceis porque:

• A incidência de trombose em pessoas com trombofilia hereditária é variável - desde nenhuma até TEV recorrente em idade precoce.

• Muitos indivíduos com trombofilia hereditária diagnosticada apenas por investigação laboratorial não terão um evento trombótico.

• A falha em identificar um defeito trombofílico em testes laboratoriais não prova que a trombofilia não exista.

• Os clínicos podem superestimar o risco de trombose e subestimar os riscos da anticoagulação.