O que é a síndrome de Nelson? (Fisiopatologia)¹

Nelson's syndrome is a potentially life-threatening condition which occurs when an adrenocorticotrophic hormone (ACTH) secreting tumour develops following therapeutic total bilateral adrenalectomy (TBA) for Doença de Cushing.

Doença de Cushing is the name given to a pituitary adenoma that secretes ACTH, also called a corticotrophinoma.

Esses pacientes apresentam altos níveis de cortisol, o que suprime a produção de hormônio liberador de corticotropina (CRH) do núcleo paraventricular do hipotálamo.

O mecanismo normal de feedback do cortisol do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é assim perturbado, com perda do ritmo circadiano e produção excessiva de cortisol.

A doença de Cushing é tratada com cirurgia transesfenoidal curativa (TSS).² However, if this is not possible (for example, if the corticotrophinoma is undetectable, surgically unresectable or when it has recurred following previous TSS), adrenalectomy is an option. TBA is usually curative with cortisol levels quickly returning to normal following surgery but its use is limited by the potential for developing Nelson's syndrome.

A fisiopatologia da síndrome de Nelson e os fatores que levam ao seu desenvolvimento são pouco compreendidos.

Síndrome de Nelson é raro. As informações epidemiológicas são escassas, mas os dados disponíveis sugerem que a incidência está diminuindo e que os tratamentos modernos estão ajudando a reduzir a morbidade e a mortalidade, incluindo o uso de ressonância magnética de alta resolução e medições de ACTH mais sensíveis para monitorar os pacientes após TSS.³

Mesmo em séries iniciais, apenas 20-40% dos pacientes com um adenoma pituitário que realizaram adrenalectomia bilateral desenvolveram a síndrome de Nelson. As taxas relatadas em estudos posteriores variam de 8 a 29%.²

Fatores de risco

• Aumento rápido do ACTH após TSS; um nível elevado de ACTH um ano após a adrenalectomia é considerado preditivo da progressão do tumor corticotrófico.

• Duração mais longa da doença de Cushing antes da adrenalectomia.

• Idade mais jovem: as crianças estão em risco particularmente alto.

• A ausência de supressão de cortisol demonstrada no teste de dexametasona em dose elevada antes da TSS pode ser um indicador do desenvolvimento posterior da síndrome de Nelson.

Níveis elevados de cortisol urinário antes da adrenalectomia não são preditivos do desenvolvimento da síndrome de Nelson. A insuficiência de esteroide exógeno após TBA também não é mais considerada um fator de risco.

Os sinais e sintomas da síndrome de Nelson resultam dos efeitos do ACTH elevado e da pressão do tumor sobre as estruturas circundantes, inibindo a liberação de outros hormônios pituitários.

História - apresentação inicial

• A hiperpigmentação ocorre em até 42% das pessoas, mesmo quando diagnosticada precocemente, devido à ação do ACTH sobre os melanócitos.

• Defeitos no campo visual ocorrem em 10-57% e devem ser questionados. Podem ser tão sutis que não tenham sido percebidos, sendo necessária uma avaliação formal.

Histórico - apresentação tardia

• Dores de cabeça são comuns em tumores pituitários e provavelmente resultam do estiramento do diaphragma sellae. Os sinais de aumento da pressão intracraniana ocorrem tardiamente e são incomuns, pois requerem um tumor grande o suficiente para obstruir o fluxo do líquido cerebrospinal (LCS).

• Hipopituitarismo occurs when the hypothalamic-pituitary portal system is disrupted or normal pituitary tissue is destroyed by the tumour:
  

  • Pode ser parcial em vez de total. A hipófise anterior é mais frequentemente envolvida do que a hipófise posterior.

  • Frequentemente, a deficiência hormonal é incompleta.

  • Em crianças e adolescentes, observe o crescimento e a idade da puberdade. A síndrome de Cushing frequentemente desacelera o crescimento em crianças, mas a cirurgia deve restaurá-lo. Caso contrário, é necessária uma investigação.

  • Em todos os pacientes, investigue sintomas de poliúria e polidipsia (devido ao diabetes insipidus), hipotireoidismo e presença de galactorreia.

  • Nas mulheres, a amenorreia pode ser o primeiro sinal de uma doença da hipófise. A galactorreia é incomum nos homens, mas a hiperprolactinemia é uma causa de disfunção erétil.

• Dor testicular. Durante a embriogênese, células corticais adrenais podem migrar ao longo da linha de descida gonadal e podem até ser sequestradas no hilum dos testículos, produzindo tecido de descanso adrenal. Na síndrome de Nelson, esse tecido de descanso adrenal pode ser estimulado e, se estiver nos testículos, pode causar dor testicular e oligospermia. Raramente, o tecido de descanso adrenal pode produzir cortisol suficiente para níveis normais ou até causar recidiva da síndrome de Cushing.

• O tumor também pode causar diplopia e lesões nos nervos cranianos ao envolver os nervos oculomotor, troclear e abducente, além do ramo oftálmico do trigêmeo. Os sintomas ou sinais visuais dependem de onde o tumor exerce pressão.

Exame

• Em crianças e adolescentes, observe a altura e o peso.

• A hiperpigmentação geralmente é evidente. Uma linha escura, conhecida como linea nigra, costuma ser visível. É uma linha escura do púbis ao umbigo. Cicatrizes e mamilos são pigmentados e, assim como na doença de Addison, a pigmentação é mais acentuada nas dobras das mãos. Alguns pacientes desenvolvem hiperpigmentação após adrenalectomia bilateral, mas não desenvolvem a síndrome de Nelson completa.

• Nos adolescentes, podem ocorrer sinais de puberdade atrasada.

• Verifique os movimentos oculares, pois os músculos oculares externos serão afetados se os nervos cranianos III, IV ou VI estiverem envolvidos. Danos à divisão oftálmica do nervo trigêmeo prejudicarão a sensação na testa e talvez o reflexo corneano.

• Verifique o fundo de olho, incluindo a busca por papiledema.

O diagnóstico da síndrome de Nelson depende do aumento dos níveis de ACTH na presença de um tumor pituitário em crescimento após a TBA. Se ou não a hiperpigmentação deve estar presente é controverso.

• O ACTH estará significativamente elevado. O ACTH deve ser medido às 8h da manhã antes da administração rotineira de corticosteroides. A resposta do ACTH ao CRH também está aumentada, mas isso não é necessário para o diagnóstico.

• RM ou TC para identificar uma massa pituitária em expansão em comparação com a tomografia anterior à cirurgia de TBA. A RM é útil, tanto para detecção quanto para monitorar a progressão de um microadenoma. No entanto, é necessária experiência na interpretação, que atualmente ainda é subjetiva.⁴

• Os níveis de Tiroxina podem estar baixos e o hormônio estimulador da tireoide (TSH) também estará baixo.

• Gonadotrofinas e hormônios sexuais podem estar baixos. Em crianças, o hormônio do crescimento deve ser medido.

• Prolactin may be elevated but not as high as in a tumor produtor de prolactina.

• Perimetria formal é necessária para os campos visuais.

• Hipoplasia adrenal.

• Insuficiência adrenal.

• Hiperplasia adrenal congênita.

• Craniopharyngioma.

• Síndrome de Cushing including exogenous glucocorticoid therapy.

• Hipopituitarismo.

• Other causes of skin pigmentation - eg, icterícia (also affects the sclerae) and hemocromatose (more of a bronze colour, may be associated with hepatomegaly and possibly splenomegaly).

O manejo é individualizado e as opções incluem cirurgia, com ou sem radioterapia, radioterapia isolada ou observação. Os tratamentos médicos têm apresentado resultados inconsistentes.⁶

A cirurgia transesfenoidal (TSS) do tumor pituitário deve ser o tratamento de primeira linha, especialmente se houver compressão do aparato óptico. As taxas de sucesso relatadas variam de 10 a 70%; ela é mais bem-sucedida quanto menor o tumor for no momento da cirurgia.

A mortalidade geral é de 5%. A morbidade é alta: 69% desenvolvem panhipopituitarismo; 5% adquirem paralisia de um nervo craniano; 15% apresentam vazamento de líquor; e 8% desenvolvem meningite. Se a remoção for incompleta ou houver invasão, a irradiação adjuvante reduz a taxa de recorrência e melhora o prognóstico.

Avaliação a longo prazo da função da hipófise é necessária com terapia de reposição hormonal, se necessário. A pressão arterial também deve ser monitorada.

A radioterapia pode ser a opção preferencial para um adenoma invasivo que apresenta progressão. A radioterapia de feixe externo fracionado ou a radiossurgery estereotaxica podem ser utilizadas dependendo do tamanho e localização do tumor.

Técnicas modernas com aceleradores lineares de alta potência causam menos dispersão de radiação e, portanto, menos danos colaterais. A radioterapia está associada a problemas graves a longo prazo, incluindo dificuldades de aprendizagem e memória, danos visuais e risco de tumores secundários.

Estudos que avaliam a radiosurgia estereotaxica na forma de cirurgia com laser gama têm resultados conflitantes e seu papel ainda não está claro.⁷ Treatment uses focused protons rather than photons (X-rays) and has effected a cure in some patients in whom surgery has been unsuccessful.⁸ Panhypopituitarism and cranial nerve palsies are recognised complications.

As terapias médicas geralmente não demonstraram ser eficazes. No entanto, relatos de casos mostraram que a cabergolina (um antagonista dos receptores de dopamina) induz remissão com sucesso na síndrome de Nelson, com queda nos níveis de ACTH e resolução do microadenoma ou macroadenoma.^{9 10}

Temozolomida é um agente alquilante utilizado no tratamento de melanoma maligno e tumores cerebrais primários. Um estudo relatou o uso bem-sucedido de temozolomida na síndrome de Nelson após falha no tratamento com cirurgia e radiosurgia com câmara gama.¹¹ There are theoretical reasons why octreotide (a parenterally administered somatostatin analogue), glitazones and sodium valproate may be effective in reducing ACTH secretion but there is no human evidence of their effectiveness.

A previsão é boa, desde que haja reconhecimento precoce. A coordenação entre cirurgiões e radioterapeutas é importante. Cuidados pós-operatórios, com monitoramento adequado a longo prazo e reposição hormonal, são essenciais. A pressão arterial também deve ser monitorada.

• A adrenalectomia bilateral é considerada de risco aceitável, mas o acompanhamento deve incluir atenção à síndrome de Nelson.¹² Monitoring of ACTH level and pituitary MRI are recommended 3-6 months after surgery and regularly thereafter.²

• A radioterapia profilática no momento da adrenalectomia bilateral é uma opção para prevenir a síndrome de Nelson, mas não é utilizada rotineiramente.¹³

O desenvolvimento da tecnologia de medição de volume em 3D por ressonância magnética assistida por computador promete um monitoramento mais preciso e objetivo dos pacientes, permitindo que a síndrome de Nelson seja diagnosticada o mais cedo possível.

Estudos in vitro baseados em células, analisando várias funções de neuroreceptores, são necessários para esclarecer qual subgrupo de pacientes tem maior probabilidade de desenvolver a síndrome de Nelson e para auxiliar no desenvolvimento de novas terapias médicas para essa condição rara, mas complexa e pouco compreendida.¹