Deficiência primária de anticorpos

O que é deficiência primária de anticorpos?

As deficiências primárias de anticorpos (PADs) são as doenças de imunodeficiência primária mais comuns. Elas são um grupo diversificado de distúrbios caracterizados por vários graus de produção disfuncional de anticorpos devido à interrupção da diferenciação das células B. Muitas vezes há um atraso significativo no diagnóstico de PAD, levando a um aumento na morbidade e mortalidade.¹

A classificação da deficiência primária de anticorpos tem sido um tema de discussão e debate, com várias classificações sendo propostas. A seguir estão os principais tipos de distúrbios de deficiência primária de anticorpos.

• Agamaglobulinemia.² O defeito básico é a falha dos precursores das células B em amadurecerem em células produtoras de anticorpos, resultando em uma deficiência grave de anticorpos. Existem dois tipos:

  • Ligada ao X (doença de Bruton, ou XLA) - representa 85% dos casos e resulta de mutação nos genes BTK. Afeta apenas meninos.

  • Autossômico recessivo - representa os 15% restantes e pode resultar de uma série de mutações genéticas.

• Imunodeficiência com IgG baixo e IgM normal ou alto (síndromes de hiper IgM).³ Pacientes com síndromes de hiper IgM têm incapacidade de mudar a produção de anticorpos do tipo IgM para anticorpos de outros tipos, como IgG, IgA e IgE. Consequentemente, esses pacientes apresentam baixos níveis de IgG e IgA, mas níveis normais ou elevados de IgM.

• Imunodeficiência comum variável (CVID).⁴ Esta é uma forma relativamente frequente de imunodeficiência (daí o termo comum), frequentemente diagnosticada em adultos. O grau e o tipo de deficiência de imunoglobulinas e, consequentemente, a apresentação variam (daí o termo variável).

• Deficiência seletiva de IgA.⁵ Isso é relativamente comum na população branca e não causa sintomas em muitos dos afetados, embora alguns possam desenvolver problemas clínicos significativos. É caracterizado por níveis indetectáveis de IgA no sangue e secreções, mas sem outras deficiências de imunoglobulina.

• Deficiência de subclasse de IgG.⁶ Existem quatro subtipos de IgG - a saber, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Pacientes com níveis persistentemente baixos de uma ou duas subclasses de IgG, mas com nível total de IgG normal, têm deficiência seletiva de subclasses de IgG.

• Deficiência específica de anticorpos (SAD).⁷ Pacientes que têm níveis normais de imunoglobulina, mas não conseguem produzir moléculas de IgG protetoras contra o tipo de organismos que causam infecções do trato respiratório (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Haemophilus influenzae tipo b) são considerados como tendo SAD. Também é conhecido como resposta prejudicada a polissacarídeos.

• Hipogamaglobulinemia transitória da infância (THI).⁸ Todos os bebês entre 3 e 6 meses de idade têm níveis baixos de anticorpos, pois o nível de IgG adquirido transplacentariamente diminui e a produção própria de anticorpos pelos bebês é inicialmente lenta (hipogamaglobulinemia fisiológica da infância). THI é diagnosticado em bebês com mais de 6 meses de idade se os níveis de IgG forem significativamente mais baixos (menos de dois desvios padrão) do que 97% dos bebês nessa idade. Isso geralmente se corrige sozinho até os 2 anos de idade, embora às vezes dure alguns anos a mais.

• Deficiências de anticorpos não especificadas. Pacientes com hipogamaglobulinemia primária e imunidade celular intacta que não cumprem os critérios diagnósticos de nenhuma das DAPs são considerados como tendo deficiência de anticorpos não especificada.

A apresentação clínica é variável neste grupo heterogêneo de condições. Pacientes com deficiências primárias de anticorpos comumente desenvolvem infecções respiratórias recorrentes, que podem levar à bronquiectasia, morbidade a longo prazo e aumento da mortalidade. Reconhecer os sintomas e fazer um diagnóstico precoce é vital para possibilitar um tratamento oportuno.¹²

Todos os PADs clinicamente significativos são caracterizados por alta prevalência de infecções crônicas ou recorrentes, comumente causadas por bactérias encapsuladas piogênicas - por exemplo, S. pneumoniae e H. influenzae tipo b. Além das infecções comuns, a giardíase intestinal e a criptosporidiose podem ser problemáticas. A possibilidade de um PAD é sugerida por:

• Infecções recorrentes e graves de diferentes tipos, incluindo:

  • Infecções sinopulmonares (pneumonia, sinusite, otite média).

  • Meningite e/ou sepse.

  • Infecções gastrointestinais (diarreia crônica ou má absorção).

  • Infecções cutâneas.

• Distúrbios autoimunes, incluindo anemia hemolítica autoimune, neutropenia ou trombocitopenia, bem como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide.

• Distúrbios alérgicos com níveis elevados de IgE no soro.

• Tecido linfóide anormal, como hiperplasia linfóide nodular no intestino ou ausência congênita de amígdalas.

• Sinais inexplicáveis, como hepatomegalia ou artropatia.

• Imunodeficiências secundárias, incluindo infecção por HIV.

• Outras condições que causam infecções respiratórias graves recorrentes ou crônicas, como fibrose cística, bronciectasia.

• Outras causas de recorrência ou persistente - por exemplo, Doença de Crohn.

• Outras causas de infecções recorrentes ou persistentes - por exemplo, diabetes mellitus.

• Outras causas de falha no desenvolvimento.

• Histórico clínico detalhado, incluindo histórico familiar e exame físico minucioso, deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita de DAP.

• A avaliação radiográfica de órgãos-alvo, como os pulmões ou seios nasais, pode ser indicada.

• Deve-se realizar uma avaliação laboratorial sistemática e gradual do sistema imunológico. Isso inclui:

  • Hemograma completo.

  • Níveis séricos quantitativos de imunoglobulinas (IgM, IgG e IgA), incluindo subclasses de IgG.

  • Avaliação das respostas de anticorpos específicos a antígenos proteicos e polissacarídicos (toxóide tetânico e diftérico, antígeno capsular de H. influenzae tipo b e S. pneumoniae).

• Pacientes com infecções frequentes ou incomumente graves ou falta de resposta ao tratamento.

• Crianças com crescimento deficiente e infecções frequentes.

• Pacientes com febre recorrente de origem desconhecida.

Desenvolvimentos recentes em estudos moleculares permitiram a identificação de vários alvos possíveis para tratamentos específicos. As terapias direcionadas incluem anticorpos monoclonais e pequenas moléculas, como citocinas ou inibidores de citocinas, empregadas para regular positiva ou negativamente uma via específica, dependendo da necessidade. Elas podem ser usadas em vez de ou em combinação com agentes imunossupressores/imunomoduladores tradicionais, também como uma ponte para o tratamento definitivo, como transplante de células-tronco hematopoéticas ou terapia gênica. Terapias direcionadas bem conhecidas são:¹⁴

• Rituximabe (anti-CD20) para tratar manifestações autoimunes e linfoproliferativas.

• Terapia de reposição enzimática com adenosina desaminase bovina peguilada (ADA) para tratar imunodeficiência combinada grave por deficiência de ADA (SCID).

• IFN-γ para aumentar a produção de superóxido nos monócitos/macrófagos de pacientes com doença granulomatosa crônica e para melhorar a imunidade antimicobacteriana em pacientes com defeitos na via IFN-γ/IL-12R.

• Fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFα) para tratar defeitos do imunoproteassoma que causam uma síndrome autoinflamatória.

• Antagonistas do sinal de IL-1 para tratar distúrbios do inflamassoma.

• Inibidores do alvo mecanicista da rapamicina (mTOR) para controlar a proliferação aberrante de células T efetoras em vários distúrbios de desregulação imunológica, como no IPEX, ou para reduzir a sinalização aumentada do mTOR, como na síndrome da quinase 3-fosfoinositida δ ativada (PI3Kδ) (APDS, ou PASLI).

O gerenciamento está, de outra forma, focado na prevenção e tratamento de infecções usando terapia de reposição de imunoglobulina (anticorpos) e terapia antimicrobiana.

Terapia de reposição de imunoglobulina (TRI)

• A TIR com imunoglobulina humana policlonal é a pedra angular do manejo de PAD significativo, como CVID e XLA.

• Para a maioria dos pacientes, a IRT é uma necessidade vitalícia.

• As formulações atuais substituem apenas IgG e são administradas por infusões intravenosas (IV) ou subcutâneas no hospital ou, cada vez mais, em casa.

• As preparações subcutâneas e IV são terapeuticamente equivalentes e apresentam risco de reações adversas relacionadas à infusão e transmissão de infecções - por exemplo, hepatite C. A imunoglobulina subcutânea é preferida em pessoas com veias ruins ou reações adversas a produtos IV.¹³

• As diretrizes do Departamento de Saúde recomendam que a IRT seja adaptada aos resultados individuais dos pacientes, com o objetivo mínimo de manter os níveis de IgG sérica dentro do intervalo normal relacionado.

• A dose inicial usual de imunoglobulinas é de 0,4 a 0,6 g/kg por mês, mas pacientes individuais podem precisar de doses mais altas a longo prazo.

Antibióticos profiláticos

• Muitos pacientes com os tipos mais leves de PAD (por exemplo, THI, deficiência seletiva de IgA ou deficiência de subclasses de IgG) podem ser tratados apenas com antibióticos profiláticos.

• A profilaxia antibiótica (além da IRT) também é recomendada nos casos graves (por exemplo, CVID ou XLA) com complicações infecciosas, como bronquiectasia ou sinusite crônica.

Tratamento de infecções

• Alguns pacientes precisam de cursos de tratamento mais longos do que indivíduos imunocompetentes e é necessário garantir que a infecção seja completamente erradicada antes de interromper os antibióticos.

• infecções no contexto de bronquiectasia requerem tratamento intensificado em um ambiente multidisciplinar com antibióticos guiados por cultura, terapia anti-inflamatória e monitoramento próximo da progressão da doença.

• A escolha do antibiótico precisa levar em conta a possibilidade de infecções incomuns - por exemplo, enterite giardíase e artrite por micoplasma ou ureaplasma.

Terapia genética¹⁵

A terapia genética utiliza o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas para fornecer células-tronco com versões adicionadas ou editadas do gene ausente ou defeituoso que causa a deficiência primária de anticorpos.

A terapia genética tratou com sucesso várias deficiências primárias de anticorpos, incluindo imunodeficiência combinada grave (SCID), síndrome de Wiskott-Aldrich, doença granulomatosa crônica ligada ao X e deficiência de adesão de leucócitos-I.

As complicações da DAP incluem infecções agudas, que podem ser causadas por organismos incomuns, como Mycoplasma spp. e complicações a longo prazo:¹⁰

Várias complicações crônicas foram descritas, incluindo:

• Tórax: bronciectasia, infecções fúngicas, agregados linfoides policlonais, granulomas, linfoma.

• Seios nasais: sinusite recorrente.

• Intestino: infecções (giardíase, criptosporidiose), má absorção, enteropatia autoimune, gastrite atrófica, enteropatia sensível a alimentos, colite, carcinoma gástrico.

• Fígado: hepatite, doenças autoimunes associadas (hepatite crônica ativa, cirrose biliar primária, colangite esclerosante), granulomas não-infecciosos.

• Articulações: artropatia séptica, artropatia estéril crônica e/ou artralgia.

• Sangue: anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imune, anemia por deficiência de ferro, anemia de doença crônica, anemia aplástica.

• SNC: meningoencefalite enteroviral aguda, granulomas cerebrais crônicos.

• Baço: esplenomegalia em 30% dos pacientes.

• Olhos: ceratoconjuntivite, uveíte.

• Isso depende da natureza e gravidade da DAP.

• Em termos gerais, quanto mais cedo a condição for reconhecida, melhor o prognóstico.¹⁷