Anemia aplástica

O que é anemia aplástica?¹

Anemia aplástica é um distúrbio raro e heterogêneo. É definida como pancitopenia com medula óssea hipocelular na ausência de um infiltrado anormal ou fibrose medular. Para diagnosticar anemia aplástica, deve haver pelo menos dois dos seguintes:

• Concentração de hemoglobina abaixo de 100 g/L.

• Contagem de plaquetas abaixo de 50 x 10⁹/L.

• Contagem de neutrófilos abaixo de 1,5 x 10⁹/L.

• A incidência é de 2-3 por milhão por ano na Europa, mas é maior no Leste Asiático.

• Há uma distribuição bifásica, com picos entre 10-25 anos e acima de 60 anos.

• Certas especificidades de locus de histocompatibilidade, especialmente HLA DR2, estão associadas a uma predisposição subjacente para anemia aplástica adquirida.

A maioria (70-80%) dos casos são idiopáticos. O restante consiste principalmente em síndromes hereditárias de falência da medula óssea. Fatores ambientais incluem drogas, vírus e toxinas.

• Congênito ou hereditário - por exemplo, anemia de Fanconi, Síndrome de Diamond-Blackfan: anemia aplástica congênita é muito rara, sendo o tipo mais comum a anemia de Fanconi (herdada como um distúrbio autossômico recessivo).

• Adquirida:
  

  • Idiopático.

  • Infecção: 5-10% dos casos graves adquiridos são precedidos por hepatite soronegativa.³

  • Vírus Epstein-Barr, teste de HIV, parvovírus e micobactérias.

  • Exposição tóxica: radiação, produtos químicos (por exemplo, benzeno).

  • Medicamentos - por exemplo, cloranfenicol, sulfonamidas, ouro, penicilamina, indometacina, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, fenitoína, carbamazepina, carbimazol, tiouracil, dosulepina, fenotiazinas, clorpropamida, cloroquina.

  • Doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional.

  • Gravidez.

  • Anemia falciforme: crise aplástica associada à infecção por parvovírus.

  • Fatores genéticos que influenciam a capacidade de regeneração da medula óssea foram identificados.³

• Um histórico familiar de citopenias deve levantar suspeitas de um distúrbio hereditário, mesmo quando não há anormalidades físicas presentes.⁵ Em crianças e jovens adultos, baixa estatura, manchas café com leite e anomalias esqueléticas sugerem a possibilidade de uma forma congênita de anemia aplástica.⁶

• Um histórico anterior de icterícia, geralmente 2-3 meses antes, pode indicar uma anemia aplástica pós-hepatite.

• O histórico deve incluir exposição a medicamentos e ocupação (exposição a produtos químicos ou pesticidas).

• A anemia aplástica pode se manifestar abruptamente ou de forma insidiosa ao longo de semanas a meses. As manifestações clínicas são proporcionais às citopenias do sangue periférico e incluem:
  

  • Pacientes com anemia aplástica geralmente apresentam sintomas de anemia (palidez, dor de cabeça, palpitações, dispneia, fadiga ou edema nos tornozelos) e trombocitopenia (hemorragia cutânea ou mucosa, distúrbio visual devido a hemorragia retiniana, erupções petequiais).

  • Infecção - uma apresentação menos comum.

  • Não há linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia (na ausência de infecção).

• Hiperesplenismo.

• Mielodisplasia hipocelular, leucemia mieloide aguda.

• Hipocelular leucemia linfoblástica aguda.

• Leucemia de células pilosas.

• Linfoma.

• Infecções micobacterianas.

• Anorexia nervosa ou inanição prolongada.

• Mieloma.

• Lúpus eritematoso sistêmico.

• Hemograma completo, contagem de reticulócitos, esfregaço de sangue.

• Estimativa de HbF em crianças.

• Aspiração de medula óssea e biópsia de trefina, incluindo citogenética.

• Citogenética do sangue periférico para excluir anemia de Fanconi se tiver menos de 35 anos.

• A citometria de fluxo substituiu em grande parte o teste de Ham para excluir clones de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) (50% dos pacientes com anemia aplástica têm pequenos clones de HPN).

• O teste de Ham foi utilizado para o diagnóstico de HPN. Glóbulos vermelhos são adicionados a um ácido suave. O teste é positivo (aumento da fragilidade dos glóbulos vermelhos) em HPN. O teste é raramente usado agora devido à baixa sensibilidade e especificidade.

• Hemosiderina na urina se o teste de Ham for positivo ou houver deficiência de proteína ancorada a glicano fosfatidilinositol.

• Vitamina B12 e folato.

• Testes de função hepática.

• Estudos virais: hepatite A, B e C, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus (CMV).

• Anticorpo antinuclear e anti-dsDNA.

• CXR: para excluir infecção.

• Ultrassonografia abdominal: um baço aumentado e/ou linfonodos aumentados levantam a possibilidade de um distúrbio hematológico maligno como causa da pancitopenia. Em pacientes mais jovens, rins anormais ou anatomicamente deslocados são características da anemia de Fanconi

Há uma alta incidência de concomitante síndrome mielodisplásica e hemoglobinúria paroxística noturna.

• Uma ampla gama de atividade da doença, de muito leve a grave.

• O risco de morbidade e mortalidade da anemia aplástica correlaciona-se melhor com a gravidade das citopenias do que com a celularidade da medula óssea.

• A anemia aplástica adquirida é classificada como não grave, grave ou muito grave com base no grau de pancitopenia do sangue periférico:
  

  • Não grave:
    

    • Medula óssea hipocelular, mas as citopenias não atendem aos critérios para doença grave.

  • Grave:
    

    • Celularidade da medula óssea <25%, ou 25-50% com <30% de células hematopoiéticas residuais.

    • Dois de três dos seguintes:
      

      • Neutrófilos <0,5 x 10⁹/L

      • Plaquetas <20 x 10⁹/L

      • Reticulócitos <20 x 10⁹/L

  • Muito grave:
    

    • Quanto aos casos graves, mas neutrófilos <0,2 x 10⁹/L.

O curso da anemia aplástica não grave é variável. A maioria dos casos tem um curso relativamente indolente e leve, não exigindo tratamento. No entanto, em um estudo, 18,8% dos pacientes com doença não grave progrediram para doença grave.¹⁰

O tratamento deve ser baseado no grau de citopenia, não na celularidade da medula. Pacientes com citopenias assintomáticas provavelmente não precisam de tratamento.

• Remoção de qualquer causa subjacente - por exemplo, anemia aplástica induzida por medicamentos.

• Indicações para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH):
  

  • Doador irmão HLA idêntico: anemia aplástica grave em pacientes jovens e adultos que têm um doador irmão compatível.

  • Doador não relacionado: anemia aplástica grave após falha em responder a um curso de terapia imunossupressora.

  • Um doador alternativo, utilizando sangue de cordão umbilical, um doador familiar haploidêntico ou um doador não aparentado com compatibilidade 9/10, pode ser considerado, entre outras opções de tratamento, após falha em responder à terapia imunossupressora e na ausência de um doador irmão compatível e de um doador não aparentado adequadamente compatível.

  • Doador singênico (gêmeo idêntico): na rara situação em que há um doador singênico disponível, o TCTH deve ser considerado em todos os pacientes, independentemente da idade.

• A terapia imunossupressora é recomendada como terapia de primeira linha para:
  

  • Anemia aplástica não grave que requer tratamento.

  • Pacientes com anemia aplástica grave ou muito grave que não possuem um doador irmão compatível; e

  • Pacientes com anemia aplástica grave ou muito grave com idade acima de 35-50 anos.

  
  A terapia imunossupressora de primeira linha é a globulina antitimócito de cavalo (ATG) combinada com ciclosporina. Outros agentes, como o alemtuzumabe, também são usados.

Cuidados de suporte⁴¹¹

• As transfusões de sangue devem ser realizadas para melhorar a qualidade de vida. A concentração de hemoglobina de limiar deve ser individualizada de acordo com as comorbidades. Deve-se considerar o uso de sangue compatível com o fenótipo (Rh e Kell) para reduzir o risco de alossensibilização.

• Transfusões profiláticas de plaquetas devem ser administradas a pacientes com anemia aplástica estáveis que estão recebendo tratamento ativo. Um limiar de contagem de plaquetas pré-transfusão de 10 x 10⁹/L deve ser usado. Em pacientes considerados com fatores de risco adicionais para sangramento, como febre ou sepse, um limiar de transfusão profilática mais alto de 20 x 10⁹/L é recomendado. Transfusões profiláticas rotineiras de plaquetas não são recomendadas para pacientes com anemia aplástica estável que não estão em tratamento ativo.

• Antes da administração de ATG, um limite diário (pré-transfusão) de contagem de plaquetas de 20 x 10⁹/L deve ser usado durante a duração do curso ATG.

• Todos os pacientes em tratamento com terapia imunossupressora (ATG ou alemtuzumabe) e aqueles submetidos a TCTH devem receber produtos sanguíneos irradiados.

• A necessidade de terapia de quelatação de ferro deve ser decidida com base em cada paciente individualmente. Pacientes com sobrecarga de ferro após um HSCT bem-sucedido devem passar por flebotomia.

• Pacientes com anemia aplástica que são severamente neutropênicos devem receber antibióticos profiláticos e terapia antifúngica de acordo com as políticas locais.

• Pacientes com anemia aplástica que recebem terapia imunossupressora também devem receber agentes antivirais profiláticos, embora a profilaxia rotineira contra Pneumocystis jirovecii não seja necessária.

• As principais causas de morbidade e mortalidade da anemia aplástica incluem infecção e hemorragia.

• Complicações do transplante de medula óssea - por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro, falha do enxerto.

• Complicações da terapia imunossupressora.

• Hemoglobinúria paroxística noturna, leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica podem surgir em pacientes com anemia aplástica.

A sobrevivência na anemia aplástica depende em grande parte da idade, da gravidade da doença e da resposta à terapia inicial. Aqueles que se recuperam após a interrupção do medicamento ou tratamento da condição subjacente têm cursos clínicos estáveis, assim como aqueles com processos autolimitados.

• A anemia aplástica não grave raramente é uma ameaça à vida e, na maioria dos casos, nenhuma terapia é necessária.

• Melhorias no transplante de medula óssea e na imunossupressão aumentaram o número de sobreviventes a longo prazo de pacientes com anemia aplástica.

• A sobrevida de cinco anos é >75% para pacientes que se submetem a transplante de medula óssea de um doador compatível. A maioria dos pacientes não tratados morre dentro de um ano devido a complicações relacionadas à doença (ex. sangramentos, infecções ou transformação para distúrbios linfoproliferativos).

Se um gatilho de medicamento puder ser identificado, o paciente deve ser aconselhado a nunca mais tomar o medicamento. Se um medicamento estiver associado ao desenvolvimento de anemia aplástica, isso deve ser relatado através do Esquema de Cartão Amarelo. Uma versão eletrônica também está disponível online, conforme abaixo.