Doença renal policística

Sinônimo: doença policística renal autossômica dominante

O que é a doença renal policística?

Esta é a causa hereditária mais comum de doenças renais graves. É uma condição autossômica dominante e acredita-se que tenha alta ou completa penetrância.

Existem três formas reconhecidas de doença policística renal autossômica dominante (DRPAD):

• Cerca de 85% são designados como PKD1 com uma anormalidade no cromossomo 16¹ .

• 15% são PKD2 com uma anormalidade no cromossomo 4² .

• Uma PKD3 também foi descrita³ . However, the gene locus is not yet identified.

PKD1 e PKD2 causam mutações na poliquistina 1 e 2, respectivamente. As poliquistinas regulam o desenvolvimento tubular e vascular nos rins, mas também em outros órgãos, incluindo o fígado, cérebro, vasos sanguíneos arteriais e pâncreas, causando manifestações extra-renais da doença.

• Dados de registros clínicos mostram taxas de prevalência de casos diagnosticados variando de 1 em 543 a 1 em 4.000. Aproximadamente 4 a 7 milhões de pessoas são afetadas no mundo e representam de 7% a 15% dos pacientes em terapia de substituição renal⁴ .

• Representa cerca de 10% das pessoas em diálise. As taxas anuais de incidência de doença renal terminal (DRT) causada pela ADPKD estão entre 6-8 por milhão por ano na Europa⁵ .

• A incidência por sexo é igual, embora os homens possam ser afetados de forma um pouco mais grave.

• Não há predileção racial.

Transmissão da doença policística renal⁶

• A transmissão familiar é comum na doença policística renal; mutações de novo ocorrem em apenas cerca de 5% dos casos, embora no momento do diagnóstico (antes da investigação familiar) 25% não saibam de um histórico familiar da doença.

• Assim como em outras doenças autossômicas dominantes:
  

  • Se um dos pais tiver a doença, há uma chance de 50% de transmissão para os descendentes.

  • Se ambos os pais têm a doença, há uma chance de 50% de o feto ser portador da doença de forma heterozigótica, uma chance de 25% de normalidade e uma chance de 25% de ser um homozigoto para a doença. Acredita-se que os homozigotos morrem no útero⁷ .

A maioria das pessoas apresenta complicações da doença policística renal. No entanto, um número crescente está sendo detectado por meio de triagem de indivíduos que têm um parente afetado.

Complicações associadas à doença renal

• A capacidade reduzida de concentração da urina é uma manifestação precoce comum, associada a problemas de perda excessiva de água e sal, como a nictúria.

• Loin pain is the most common symptom, reported by about 60% of affected adults. It can be caused by renal haemorrhage, cálculos e infecções do trato urinário (UTIs). However, chronic loin pain, without an obvious identifiable cause beyond the cysts themselves, develops in a proportion of patients.

• Hipertensão é uma característica comum de apresentação. 10-15% das crianças afetadas têm hipertensão, e 50% dos adultos afetados apresentam função renal normal. A hipertensão está associada à hipertrofia do ventrículo esquerdo.

• Aumento bilateral dos rins - o exame abdominal pode revelar rins aumentados e palpáveis. (Se outros órgãos forem císticos, pode haver hepatomegalia palpável e até esplenomegalia.)

• Hematuria maciça após trauma é uma característica clássica de PQRAD. Ocorre em 30-50%. A cólica renal devido a coágulos no sistema coletor pode ser severa. Geralmente, o sangramento é bastante breve, retornando a níveis microscópicos em alguns dias.

• Infecção do trato urinário e pielonefrite podem ser características de apresentação.

• Pedras nos rins são duas vezes mais comuns do que na população geral. Pedras de ácido úrico são mais comuns do que pedras de oxalato de cálcio.

• Patients sometimes present with insuficiência renal, usually in the fourth to sixth decade of life.
  

Manifestações extra-renais

• A maioria das doenças hepáticas policísticas é assintomática. Cistos se desenvolvem em 80% e tendem a ser maiores em mulheres. Os sintomas geralmente resultam do efeito de massa (por exemplo, dispneia, saciedade precoce, refluxo gastroesofágico, dor lombar, ascite, varizes esofágicas, icterícia obstrutiva) ou de complicações do cisto (por exemplo, hemorragia, infecção, torção ou ruptura).

• Infertilidade masculina is rare but can be due to cysts in the seminal vesicles and defective sperm motility.

• Cistos pancreáticos podem, raramente, causar pancreatite recorrente.

• Cistos da membrana aracnoide são assintomáticos, mas aumentam o risco de hematomas subdurais.

• Aneurismas intracranianos (de cereja) occur in 6% of patients with a negative family history of aneurysms and 16% of those with a positive family history. They may cause cranial nerve palsies or seizures and have a risk of severe morbidity or mortality (35-55%) if they rupture. Mean age of rupture is lower than in the general population (39 years vs 51 years) and may not be associated with abnormal renal function or blood pressure.

• Aneurismas can also occur elsewhere in the vascular tree (eg, thoracic aorta, cervicocephalic artery, coronary artery) and may cause dissections.

• Anomalias cardíacas também são razoavelmente comuns: cardiomiopatia⁹ , prolapso da válvula mitral is found in up to 25%¹⁰ e insuficiência aórtica can occur with aortic root dilatation.

Triagem para doença policística renal¹¹

A PKDAD começa no útero, mas podem passar várias décadas antes que os sintomas ou sinais da doença apareçam. A triagem oferece um meio de detectar indivíduos assintomáticos. Deve haver aconselhamento adequado antes da triagem.

Benefícios dos testes incluem:

• Planejamento familiar e escolha reprodutiva.

• Detecção precoce e tratamento de complicações da doença.

• Seleção de membros da família não afetados para transplante de doador vivo.

Os riscos de testar incluem:

• Discriminação possível em relação ao seguro e ao emprego.

• Efeitos psicológicos de viver com uma doença sem tratamento eficaz.

A triagem de crianças assintomáticas não é atualmente recomendada, pois a retirada de sua escolha de saber e os possíveis efeitos adversos do diagnóstico são considerados que superam os benefícios. No entanto, isso é controverso e muitos defendem uma triagem mais precoce com ultrassonografia mais confiável e os possíveis benefícios da detecção precoce da hipertensão.

• Urina:
  

  • Exame de urina - verificar infecção, proteína (microalbuminúria ocorre em cerca de um terço, mas proteinúria grave é rara) e hematúria.

  • Urina MC&S - coliformes são os patógenos mais comuns.

• Sangue:
  

  • Hemograma completo (os rins policísticos podem produzir eritropoietina em excesso e, portanto, aumentar a Hb).

  • U&E, creatinina, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR).

  • Perfil ósseo.

Imagem

Isso é usado para estabelecer o diagnóstico e monitorar a progressão da doença. O ultrassom pode detectar cistos nos rins com diâmetro de 1 a 1,5 cm. A sensibilidade para PKD1 é de 100% acima de 20 anos, mas podem ocorrer resultados falsos negativos abaixo dessa idade¹² . It is also possible to scan other organs like the liver or pancreas for cysts.

Indivíduos em risco (histórico familiar positivo) são diagnosticados com base nos seguintes critérios¹⁰ :

• Pelo menos dois cistos renais unilaterais ou bilaterais aos 30 anos ou menos.

• Pelo menos dois cistos em cada rim entre 30 e 59 anos de idade.

• Pelo menos quatro cistos em cada rim aos mais de 60 anos de idade.

O diagnóstico é apoiado por cistos hepáticos ou pancreáticos. Esses critérios atingem quase 100% de sensibilidade em indivíduos com 30 anos ou mais e em pacientes mais jovens com mutações PKD1. No entanto, eles têm apenas 67% de sensibilidade em casos de mutações PKD2 em menores de 30 anos.

Para indivíduos sem histórico familiar, o diagnóstico requer:

• Aumento bilateral dos rins e cistos, ou a presença de múltiplos cistos renais bilaterais e cistos hepáticos.

• Sem manifestações que sugiram uma doença cística renal alternativa.

A tomografia computadorizada (TC) é mais sensível, pois pode detectar cistos com até 0,5 cm de diâmetro, mas a dose de radiação é bastante alta. A ressonância magnética (RM) é uma alternativa igualmente sensível.

Testes genéticos

O teste genético pode ser realizado por ligação ou análise de sequência:

• A análise de ligação requer diagnóstico preciso e disponibilidade de membros da família afetados suficientes para serem testados, sendo assim adequada em menos de 50% dos casos.

• A análise de sequências é limitada, pois a ADPKD pode ser causada por centenas de diferentes mutações nos genes PKD1 e PKD2, e os testes atuais só conseguem identificar cerca de 70% das mutações conhecidas.

• Testes genéticos podem ser utilizados para auxiliar no diagnóstico quando os resultados de imagem são ambíguos ou quando é necessária uma confirmação definitiva em um indivíduo mais jovem — por exemplo, antes de se tornar um potencial doador de rim relacionado vivo.

• Testes pré-natais e pré-implantação são possíveis (dentro das limitações discutidas acima)¹³ .

• Cistos adquiridos e simples do rim.

• Doença renal policística autossômica recessiva (formerly called polycystic kidney disease of childhood).

• Rim em esponja medular.

• Esclerose tuberosa.

Geral

O diagnóstico de ADPKD tem implicações tanto para o paciente quanto para sua família.

• Considere as necessidades de informação do paciente e de seus familiares. Forneça informações por escrito e fontes de apoio relacionadas à doença e esteja preparado para discutir a natureza da doença, possíveis complicações e prognóstico provável, bem como as implicações genéticas para outros membros da família.

• O rastreamento geralmente é adiado além da infância (veja acima). No entanto, a pressão arterial pode aumentar antes dessa idade e, portanto, deve ser verificada. A opção de rastreamento deve ser oferecida antes de uma pessoa começar sua própria família.

• Desaconselhe a participação em esportes de contato que possam causar trauma abdominal, como rugby ou boxe, pois isso pode provocar hematúria ou até mesmo a ruptura de um rim aumentado.

• Grande parte da morbidade e mortalidade da PQRAD é devido às doenças cardiovasculares. Assim, recomendações de estilo de vida, como evitar fumar, manter um peso corporal saudável, seguir uma dieta (por exemplo, limitar a ingestão de sal) e praticar exercícios regularmente (de preferência de baixo impacto, como natação ou caminhada), parecem sensatas, mesmo que não tenham sido estudadas especificamente na população com PQRAD.

• O cuidado e o monitoramento geralmente seriam realizados conjuntamente pelas equipes de atenção primária e nefrologia.

Modificação da doença¹⁴

O estudo TEMPO (Eficácia e Segurança do Tolvaptan no Manejo da Doença Renal Policística Autossômica Dominante e Seus Desfechos), 3:4, mostrou que o antagonista do receptor de vasopressina, tolvaptan, desacelerou o crescimento dos rins císticos e a deterioração da função renal. Consequentemente, a Agência Europeia de Medicamentos, em 2015, aprovou o uso de tolvaptan para desacelerar a progressão do desenvolvimento de cistos e insuficiência renal na ADPKD em adultos com estágios 1-3 de DRC no início do tratamento e evidência de doença de progressão rápida. O estudo TEMPO 4:4 mostrou que o benefício é mantido ao longo do tempo.

Mais de 6.000 pacientes com ADPKD estão sendo tratados com tolvaptan em todo o mundo, mas ele possui efeitos colaterais que incluem a redução da capacidade de concentração da urina. Portanto, os pacientes apresentam poliúria, noctúria e polidipsia. Raramente, alguns podem desenvolver lesão hepática induzida por medicamentos.

Monitoramento da progressão da doença

• Se a pressão arterial e a química sanguínea estiverem normais, exames de sangue anuais e ultrassom são suficientes para monitorar a doença.

• Early detection of hypertension is important - monitoramento ambulatorial da pressão arterial in young adults or children can reveal raised blood pressure not detected with the one-off blood pressure reading.

• Lembre-se de que a doença renal progressiva ocorrerá ao longo do tempo, mas as concentrações de creatinina sérica são medidas insensíveis, aumentando apenas quando mais de 50% do parênquima renal foi destruído, e a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) geralmente permanece dentro da faixa normal por várias décadas.

• O ultrassom é um método mais sensível de monitorar a progressão, pois permite estimar o volume renal.

Gestão médica¹⁵

Hipertensão
O aconselhamento atual é que a pressão arterial seja controlada até uma meta de 130/80 mm Hg. Pesquisas em andamento estão investigando se uma meta mais baixa (110/75 mm Hg) é eficaz na desaceleração da progressão da doença em indivíduos com função preservada. Quando há proteinúria significativa (>1 g/dia), recomenda-se uma pressão arterial alvo mais baixa.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou antagonistas do receptor de angiotensina-II são a escolha preferencial (com base em dados observacionais limitados), mas outros agentes (por exemplo, diuréticos) também podem ser necessários.

Monitore de perto a química do sangue se os rins estiverem falhando e esses medicamentos forem utilizados.

Infecção do trato urinário

• Trate as ITUs conforme ocorrem, assim como na população geral.

• As mulheres são mais suscetíveis e mais propensas a infecções parenquimatosas e císticas.

• Pielonefrite aguda and symptomatic cyst infection require admission for intravenous antibiotic therapy.

• Quando a febre persistir além de 1-2 semanas de terapia antibiótica adequada, deve-se considerar a drenagem percutânea ou cirúrgica de cistos infectados. Quando houver doença em estágio terminal, pode ser indicada nefrectomia.

Hematúria

• Tratamento cólica renal with adequate analgesia.

• Repouso e hidratação (suficiente para aumentar o fluxo urinário para 2-3 litros por dia) são recomendados.

• Os pacientes devem se familiarizar com o autocuidado para episódios recorrentes simples.

• Evite anticoagulantes (incluindo aspirina em baixa dose) a menos que haja uma indicação forte.

• Cálculos renais são tratados com as mesmas estratégias que na população geral.

Dor renal

• Trate a causa sempre que possível - por exemplo, cálculos renais, infecção.

• Evite o uso prolongado de medicamentos nefrotóxicos - por exemplo, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

• A dor persistente e implacável pode exigir a participação de um especialista em manejo da dor. Diversas estratégias foram testadas, incluindo estimulação transcutânea, uso de injeções locais de anestésico e denervação renal.

• Dependendo do tamanho e acessibilidade, cistos grandes e dolorosos nos rins ou outros órgãos podem necessitar de drenagem percutânea guiada por ultrassom, técnica laparoscópica ou uma cirurgia mais formal por laparotomia. Cistos enormes com mais de 40 cm de diâmetro geralmente requerem nefrectomia.

• Câncer de células renais is a rare cause of pain in ADPKD. It is not more common than in the general population but tends to present at an earlier age.

Doença renal

• Quando a doença renal terminal é atingida, a diálise é necessária.

• Abdominal hernias (common in ADPKD) can complicate diálise peritoneal.

• A anticoagulação com heparina para diálise pode ser problemática naqueles com hematúria.

• Transplante renal has similar outcomes for patients with ADPKD as for those without the disease. It is very important to exclude affected relatives as living donors (usually with MRI +/- gene testing).

Saúde da mulher

• Os estrogênios parecem provocar o crescimento de cistos hepáticos, portanto, evite seu uso em mulheres com ADPKD ou, se prescrito, utilize na menor dose eficaz ou com administração transdérmica.

• As gestações devem ser acompanhadas por um obstetra. Mulheres com hipertensão pré-conceitual ou insuficiência renal têm maior risco de hipertensão grave ou pré-eclâmpsia. Mulheres normotensas geralmente têm gestações sem complicações.

Doença policística do fígado

• A maioria não requer tratamento, pois a maioria é assintomática. Cistos hepáticos não causam insuficiência hepática.

• Raramente, doenças sintomáticas requerem intervenções para reduzir o tamanho do cisto ou o volume hepático. O procedimento dependerá da distribuição e do tamanho dos cistos (por exemplo, aspiração percutânea do cisto, fenestração laparoscópica do cisto, ressecção hepática ou transplante de fígado).

Anuismas intracranianos

• A angiografia por ressonância magnética (ARM) é usada para detectar aneurismas em pacientes com ADPKD onde há:
  

  • Histórico familiar de aneurisma ou AVC.

  • Ruptura de aneurisma anterior.

  • Dor de cabeça de início recente ou outro sinal ou sintoma relevante do SNC.

  • Preparação para cirurgia de grande porte.

  • Profissão de alto risco (por exemplo, piloto de avião).

• Routine screening for berry aneurysms in ADPKD patients without a family history is confiar recommended.

• Quando um aneurisma assintomático é descoberto, a decisão de prosseguir com a intervenção é um equilíbrio difícil entre a viabilidade técnica do coiling/clipping (dependendo do local, tamanho, morfologia) e os riscos do procedimento, versus o risco de ruptura espontânea.

• Em muitos casos, os aneurismas podem ser deixados em paz com segurança.

Há uma grande variabilidade inter-familiar e intra-familiar na gravidade das manifestações renais e extra-renais; no entanto:

• Cerca de 50% estarão em fase terminal de doença renal e precisarão de diálise ou transplante até os 60 anos na PKD1 e até os 75 anos na PKD2.

• Fatores de risco para progressão incluem:
  

  • Genótipo PKD1.

  • .

  • Afro-Caribbean race.

  • Sexo masculino.

  • Idade de início mais jovem.

  • Rins grandes.

  • Hipertensão.

  • Os biomarcadores que correlacionam com a progressão incluem aumento da secreção de sódio na urina, osmolalidade urinária e níveis mais baixos de HDL-C.