Síndrome de Reye

Descrição¹

Este é um síndrome raro, caracterizado por uma encefalopatia aguda, potencialmente fatal, não inflamatória, e degeneração gordurosa do fígado com sinais clínicos mínimos ou ausentes de envolvimento hepático. No síndrome de Reye clássico, há uma perturbação severa, porém autolimitada, da estrutura mitocondrial e distúrbios enzimáticos associados, geralmente durando cerca de seis dias. Isso é acompanhado por um estado catabólico intenso e agudo, associado a edema cerebral na ausência de encefalite ou meningite.

A patogênese da síndrome de Reye não é totalmente compreendida, mas parece envolver disfunção mitocondrial que inibe a fosforilação oxidativa e a beta-oxidação de ácidos graxos em um hospedeiro infectado por vírus e sensibilizado. O hospedeiro geralmente foi exposto a toxinas mitocondriais, sendo os mais comuns os salicilatos (>80% dos casos). Histologicamente, as mitocôndrias aparecem inchadas e reduzidas em número. O fígado e os rins são ambos afetados. As alterações no cérebro resultam em edema cerebral e aumento da pressão intracraniana (PIC).

Esta condição parece ser uma complicação muito rara de infecções virais comuns. Geralmente ocorre após uma infecção viral sem destaque, especialmente após infecções por influenza B, influenza A, varicela ou parvovírus.² It has also been reported after gastroenteritis and even live-virus vaccines. Measles has not been implicated. It is thought to come about as a result of interactions between viral and toxic environmental factors, with the most likely mechanism being an interaction of toxic substances on mitochondria that have been sensitised by the viral infection.

O fator tóxico mais intensamente investigado tem sido o salicilato (geralmente na forma de aspirina).³Isto tem sido devido às associações epidemiológicas (a aspirina está envolvida em mais de 80% dos casos, embora isso não seja universal geograficamente) e às semelhanças histopatológicas entre as alterações hepáticas na síndrome de Reye e aquelas encontradas na intoxicação aguda por salicilato.

Other drugs that have been used in patients who have developed Reye's syndrome have included outdated tetracycline, valproic acid, zidovudine, didanosine and anti-emetics. Reye's syndrome or Reye-like syndromes have also been associated with insecticides, herbicides, aflatoxins, paint, paint thinner, margosa oil, hepatotoxic mushrooms, hypoglycin in ackee fruit (Jamaican vomiting sickness) and herbal medications with atractyloside (a diterpenoid glycoside found in the extracts of the tuber of Callilepis laureola - impila poisoning).

Doenças semelhantes à de Reye também foram descritas, apresentando um quadro patológico semelhante, mas associadas a distúrbios metabólicos hereditários, como defeitos do ciclo da ureia, deficiência de alfa-1-antitripsina, frutosemia, etc.⁴ Fatty-acid metabolism disorders seem to be more implicated. The number of these disorders reported to present with a Reye-like syndrome is increasing. Fibrose cística is one of these conditions. The current belief is that Reye's syndrome is very rare and any child presenting with it should be tested for inborn errors of metabolism.⁵ It is certainly true that, since the ban on the use of aspirin under the age of 12 in 1986, it has declined and it is argued that better diagnosis of metabolic abnormalities will not account for all this. It is possible that other factors as yet unknown are implicated - change in the genetic code of a virus has been mooted.¹ In 2002 the ban on aspirin was raised to 16 years old.⁶

Em 2008, um relatório foi publicado no British Medical Journal implicando o uso de gel oral contendo salicilato em um paciente com suspeita de síndrome de Reye. Embora o caso tenha sido posteriormente diagnosticado como toxicidade por salicilato, o fato de um nível significativo do medicamento ter sido encontrado na corrente sanguínea do paciente levou a Agência de Proteção à Saúde a emitir um aviso sobre o uso de gels orais de salicilato em menores de 16 anos. Os produtos afetados foram Bonjela® e Bonjela Cool Mint®. Também foi emitido um aviso sobre Pyralvex®, uma pomada usada para dor dentária/feridas na boca.⁷

A síndrome de Reye é uma doença rara. Houve uma redução significativa nos casos clássicos da síndrome de Reye devido à restrição de salicilatos em crianças.⁴A variação sazonal ocorreu entre dezembro e abril, quando as doenças semelhantes à gripe eram mais prevalentes, mas, nos últimos anos, os casos esporádicos não apresentam um efeito sazonal tão pronunciado.

Foi demonstrado que existe uma associação entre a síndrome de Reye e o uso de aspirina durante a doença prodômica. A redução na incidência é comemorada como um sucesso de saúde pública, informando o público sobre os perigos de administrar aspirina a crianças menores de 12 anos.³No entanto, a síndrome de Reye pode ocorrer em crianças mais velhas e até em adultos. Os adolescentes também devem ser aconselhados a usar ibuprofeno e paracetamol em vez de aspirina.

A apresentação habitual ocorre entre 5 e 14 anos, com uma mediana de 7. É raro após os 18 anos, mas pode ocorrer no primeiro ano de vida.

• Este síndrome geralmente ocorre em uma criança com histórico médico sem anormalidades, de 3 a 5 dias após a fase de recuperação de uma doença viral comum.¹Mais frequentemente, trata-se de uma infecção do trato respiratório superior, gripe, varicela ou gastroenterite. Outras doenças virais podem estar associadas.

• The typical patient abruptly deteriorates, typically about three days after apparent improvement. Initially there is protracted vomiting (rarely, this may be absent), followed by listlessness, lethargy and drowsiness 24 hours to 48 hours later. This is associated with tachypnoea.
  

  O uso de antieméticos tem sido associado à etiologia e pode complicar a apresentação ao mascarar o aspecto de vômito.

• O primeiro sinal em pacientes mais jovens (com menos de 2 anos) pode ser simplesmente diarreia e taquipneia.

• O paciente pode continuar a deteriorar-se, com sintomas neurológicos mais evidentes. Inicialmente, pode apresentar um estado de isolamento. Depois, ocorre delírio e confusão, comportamento combativo e estupor. Podem ocorrer alucinações visuais.

• Pode haver respostas pupilares lentas, mas as características oftalmológicas de pressão intracraniana elevada nem sempre estão presentes.

• A deterioração clínica pode continuar, às vezes evoluindo para convulsões e coma. Postura decerebrada, opisotonos, pupilas dilatadas/desiguais, respirações profundas e rápidas, variações no pulso e, por fim, um estado flácido e apneico precedem a morte.

A função hepática está comprometida, às vezes com hepatomegalia leve, mas sem icterícia. O curso da doença pode variar (4-60 horas) e o estado neurológico pode estabilizar-se ou melhorar (espontaneamente ou com terapia) em qualquer estágio antes da morte cerebral.

Nos recém-nascidos, a apresentação é com sintomas e sinais respiratórios mais predominantes (taquipneia, desconforto respiratório, hiperinflação e apneia) ± instabilidade térmica. Hipoglicemia e hepatomegalia são mais comuns e vômitos geralmente estão ausentes. A história de uma infecção viral prévia é menos comum.

Bioquímica

• Evidências bioquímicas de disfunção hepática são sempre encontradas. As transaminases estão significativamente elevadas. A bilirrubina elevada é menos comum.

• O tempo de protrombina geralmente está levemente prolongado. Verifique o INR.

• Os níveis de amônia podem chegar a até 1,5 vezes o nível normal.

• A hipoglicemia deve ser identificada e tratada - é uma característica de casos graves, especialmente em crianças com menos de 2 anos de idade.

• Também devem ser feitas medições de U&E, bicarbonato, magnésio, cálcio e níveis de fosfato. A osmolalidade do soro deve ser verificada, assim como a amônia no sangue e os níveis de creatina fosfoquinase.

• Os níveis de salicilato devem ser verificados.

• Existem vários eventos metabólicos que ocorrem secundariamente à síndrome de Reye e esses podem ser refletidos na bioquímica sanguínea - por exemplo, níveis muito elevados de hormônios de crescimento, glucagon, ácidos graxos e glicerol. Os níveis de lipase e amilase também estarão elevados.

• A deidrogenase lática pode estar elevada ou baixa.

• A gravidade específica da urina está elevada e 80% dos pacientes apresentam cetonúria.

Outras investigações

• Verifique a hemograma completo (FBC) e gases sanguíneos arteriais.

• A tomografia computadorizada ou ressonância magnética da cabeça pode revelar edema cerebral, mas muitas vezes é normal.

• Lumbar puncture (LP) - if ICP is not elevated - may be required to exclude other causes such as meningitis but is contra-indicated in typical cases:
  

  • Se a punção lombar for necessária, o paciente precisa estar ventilado e uma tomografia computadorizada deve ser realizada primeiro para descartar compressão ventricular intracraniana. O paciente deve estar hemodinamicamente estável antes da punção lombar.

  • A pressão de abertura pode estar normal ou aumentada.

  • O LCR geralmente é normal, exceto por uma baixa concentração de açúcar.

• Avaliação hepática (se realizada) mostra mitocôndrias inchadas e pleomórficas, baixa gliconeogênese e ureagenese. Os distúrbios de coagulação devem ser corrigidos antes da biópsia.

• EEG pode ser útil - mostra ondas lentas nas fases iniciais e ondas achatadas posteriormente.

À medida que o paciente se estabiliza após a fase aguda, distúrbios hereditários do metabolismo devem ser ativamente buscados e descartados.

O diagnóstico é de exclusão, pois não existem testes específicos. No entanto, critérios diagnósticos para a síndrome de Reye foram propostos:

• Encefalopatia aguda não inflamatória com alteração do nível de consciência.

• Disfunção hepática com biópsia de fígado mostrando metamorfose gordurosa ou um aumento de mais de três vezes nos níveis de ALT, AST e/ou amônia.

• Sem outra explicação para edema cerebral ou anormalidade hepática.

• CSF com um máximo de 8 x 10⁹/L leucócitos.

• Biópsia cerebral: edema cerebral sem inflamação.

A child presenting with Reye's syndrome has to be assumed to have an erro inato do metabolismo (particularly if under the age of 4) until proven otherwise. Other differentials to consider when presented with these cases include:

• Meningite.

• Encefalite.

• Hepatite.

• Intoxicação por salicilato.

• Outras ingestões tóxicas, intoxicações ou overdose de medicamentos.

• Diabetes (there may be ketonuria in Reye's syndrome due to vomiting).

• Hipoglicemia.

• Lesão na cabeça.

• Lesão renal aguda ou falência hepática.

• Intussuscepção.

• Sepse pediátrica.

• Gastroenterite pediátrica.

• Síndrome da morte súbita infantil.

A classificação original era de 1 a 5, mas agora é de 0 a 6. A classificação é importante para auxiliar na gestão e na avaliação retrospectiva do prognóstico.

O manejo bem-sucedido da doença depende do diagnóstico precoce. Visa prevenir, corrigir e minimizar as alterações metabólicas e controlar o aumento da PIC. O reconhecimento e o tratamento precoces são essenciais para evitar a morte e sequelas neurológicas ao longo da vida.

Aspectos importantes do manejo estão destacados aqui, mas não são apropriados (ou possíveis) na atenção primária. A responsabilidade do médico generalista é reconhecer a condição precocemente e encaminhar com urgência.

• Vale a pena notar que o paciente deve ser mantido o mais quieto possível; manuseio ou estímulo desnecessários aumentam a PIC.

• Estabelecer e manter a via aérea, a respiração e a circulação do paciente conforme necessário.

• Verifique o nível de glicose, especialmente se o paciente tiver menos de 1 ano de idade, estiver com alteração do estado mental ou ambos. Administre dextrose para tratar a hipoglicemia.

Não há um tratamento específico para a síndrome de Reye. O tratamento é de suporte. Na admissão, algumas das medidas iniciais de manejo incluirão:

• Manutenção da via aérea e oxigenação do cérebro.

• Corrigir imediatamente qualquer hipoglicemia com glicose intravenosa e iniciar uma infusão de glicose a 10%. Os níveis de açúcar no sangue devem estar entre 11 mmol/L e 22 mmol/L (ou seja, acima do normal).

• Se a pressão arterial estiver normal, a cabeça e o tronco superior devem ser elevados em um ângulo de 40° e a hiper-hidratação deve ser evitada.

• Monitoramento e controle da química do sangue e prevenção da desidratação.

• Ondanserona pode ser usado com cautela para controlar o vômito. Antiácidos também podem ser prescritos.

• A hiperamonemia pode ser tratada com fenilacetato de sódio/benzoato de sódio ou diálise

• Controle da febre.

• Anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína) podem ser necessários para tratar convulsões (se usados na fase aguda, provavelmente serão necessários por vários meses após a recuperação).

• Correção de defeitos de coagulação se o TTPA exceder 16 segundos; pode ser necessário vitamina K para corrigir o sangramento.

• Deve-se consultar colegas especializados com antecedência e solicitar a admissão na UTI pediátrica.

Estágio 2 ou pior requer encaminhamento a um centro terciário onde a PIC possa ser monitorada e reduzida com terapia adequada. Outros parâmetros (pressão venosa central, anormalidades bioquímicas do sangue, coagulopatias, convulsões, etc.) também precisarão ser cuidadosamente gerenciados.

Um caso de hepatite fulminante tratado com sucesso com transplante de fígado foi relatado.⁹

• Herniação cerebral com suas complicações.

• Insuficiência respiratória aguda.

• Colapso cardiovascular.

• Pneumonia por aspiração.

• Sangramento gastrointestinal.

• Pancreatite.

• Lesão renal aguda.

• Septicemia.

• Morte.

O prognóstico melhorou significativamente com avanços no diagnóstico precoce, reconhecimento de casos mais leves e tratamento agressivo. Se o edema cerebral for controlado, há recuperação completa. Entre 65% e 75% dos pacientes admitidos nos estágios 1 ou 2 se recuperam totalmente.

A taxa de mortalidade geral atualmente é de cerca de 20%. De 10% a 20% apresentam déficit neurológico persistente, variando de leve a profundo.

Nível de amônia é o melhor preditor, com aproximadamente 3% dos pacientes apresentando sequelas neurológicas se os níveis forem inferiores a 45 μg/dL e 11% se forem superiores a 45 μg/dL. O prognóstico é pior em crianças mais novas (<5 anos) e em casos de doença mais avançada, com taxas de mortalidade chegando a 85% no estágio 5. Outros fatores que sugerem um mau prognóstico incluem:

• Progressão rápida dos sintomas para encefalopatia de grau 4.

• Creatina quinase >10 vezes o normal.

• Razão AST:ALT menor que 1.

• Desaceleração acentuada no eletroencefalograma (EEG).

• Gorduras não esterificadas elevadas.

• Ácidos dicarboxílicos de cadeia longa elevados.

• Hipoproteinemia não responsiva à vitamina K congelada e ao plasma congelado.

Parece haver boas evidências de que a evitação de aspirina em crianças com febre teve um efeito dramático na incidência da doença de Reye, embora as evidências da associação não sejam conclusivas.³ It is important to avoid aspirin where possible and, where alternatives exist, probably until the age of 16 or even 18. doença de Kawasaki is usually treated with high-dose aspirin and Reye's syndrome following this has been reported but is very rare indeed (1 in 200,000 children with Kawasaki disease in one Japanese study).¹⁰ The risks and benefits of influenza and varicella vaccines should be weighed up in children taking salicylates on a long-term basis.