Síndrome de Prader-Willi

O que é a síndrome de Prader-Willi?

A síndrome de Prader-Willi (PWS) é um transtorno genético do neurodesenvolvimento. As principais características incluem hipotonia infantil, sucção fraca, atraso no crescimento e hipogonadismo/hypogenitalismo. Estatura baixa e mãos/pés pequenos devido a deficiências de crescimento e outros hormônios, hiperfagia e obesidade acentuada ocorrem na primeira infância. Problemas cognitivos e comportamentais (birras, compulsões, coçar compulsivamente a pele) são comuns¹ .

Genética da síndrome de Prader-Willi

A síndrome de Prader-Willi foi o primeiro transtorno humano atribuído à impressão genômica. Ela é causada pela ausência de expressão de genes herdados do cromossomo paterno na região 15q11-q13 devido a¹ :

• Deleções paternas 15q11-q13 (cerca de 60%); ou

• Disomia uniparental materna do cromossomo 15 ou ambos os 15s provenientes da mãe (cerca de 35%).

The opposite, ie maternal deletion or paternal uniparental disomy, causes Síndrome de Angelman.

Epidemiologia da síndrome de Prader-Willi¹

• A prevalência estimada é de 1 em 10.000 a 20.000 indivíduos, com uma faixa relatada de 1 em 8.000 a 1 em 30.000.

• A maioria dos casos de PWS são esporádicos, com uma proporção aproximada de 1:1 entre os sexos. Todos os grupos étnicos estão representados, mas o PWS é relatado como sendo desproporcionalmente mais comum em pessoas brancas.

• A síndrome de Prader-Willi é a causa genética conhecida mais comum de obesidade com risco de vida em humanos.

Critérios de diagnóstico²

Como os testes diagnósticos já estão disponíveis, eles devem ajudar a levantar suspeitas e garantir que todas as pessoas apropriadas sejam testadas, evitando os custos e preocupações de testes desnecessários.

• Do nascimento até os 3 anos, são necessários 5 pontos, incluindo 4 critérios principais.

• De 3 anos até adultos, é necessário um total de 8 pontos, incluindo 5 critérios principais.

Critérios principais (1 ponto cada):

• Hipotonia central neonatal ou infantil com sucção fraca. Isso melhora gradualmente com a idade.

• Problemas de alimentação na infância ou atraso no crescimento.

• Aumento de peso excessivo entre 1 e 6 anos de idade. Anomalias morfológicas e hormonais da glândula pituitária são encontradas na PWS³ . Marked differences in obesity have been found between patients living in different countries. It is thought that these differences could be explained by differences in management⁴ .

• Traços faciais característicos (rosto estreito, olhos em forma de amêndoa, etc).

• Hipogonadismo - hipoplasia genital e/ou atraso ou maturação incompleta das gônadas (nem sempre associado à infertilidade em meninos)⁵ .

• Criptorquidia é comum.

• Atraso global do desenvolvimento (em uma criança com menos de 6 anos). Elas podem não sentar até os 12 meses ou andar até os 24 meses. Crianças mais velhas apresentam dificuldades de aprendizagem de leves a moderadas e um QI de 50 a 70.

• Hiperfagia com apetite excessivo ou obsessão por comida.

• Anormalidade cromossômica - deleção 15q 11-13 ou outra anormalidade molecular adequada nesta região cromossômica.
  

Critérios menores (0,5 pontos cada):

• Diminuição dos movimentos fetais, letargia infantil ou choro fraco na infância, que melhora com a idade.

• Problemas comportamentais característicos (geralmente birras ou comportamentos obsessivo-compulsivos)⁶ . Adults may have psychotic episodes.

• Distúrbios do sono/apneia do sono.

• Baixa estatura na infância e falha no surto de crescimento puberal.

• Hipopigmentação - pele e cabelo claros.

• Mãos e pés pequenos.

• Mãos estreitas com borda ulnar reta.

• Anomalias oculares (esotropia, miopia).

• Saliva espessa e viscosa ± formação de crostas nos cantos da boca.

• Defeitos na articulação da fala.

• Arrancamento de pele.

Outras características da síndrome de Prader-Willi que podem estar presentes, muitas delas relacionadas a problemas do hipotálamo:

• Limiar de dor elevado.

• Diminuição do vômito.

• Instabilidade de temperatura ou sensibilidade à temperatura alterada.

• Escoliose ou cifose (66,7% na maturidade esquelética em uma série de 145 pacientes)⁷ .

• Adrenarca precoce (pêlos pubianos ou axilares antes dos 8 anos) apesar da retardação de outros desenvolvimentos sexuais.

• A obesidade pode causar diabetes tipo 2 em idade precoce, também chamado de 'diabetes de início na juventude' (MODY).

• Osteoporose (devido ao hipogonadismo). Juntamente com um limiar de dor elevado, isso pode levar a fraturas patológicas que não são imediatamente reconhecidas.

• Eles demonstram uma habilidade incomum com quebra-cabeças⁸ .

• O QI geralmente varia de 60 a 80, com variações individuais esperadas. Os subtipos genéticos da condição apresentam diferentes pontos fortes de QI - verbal versus desempenho⁹ .

Pacientes com PWS têm uma marcha diferente de indivíduos que são simplesmente obesos¹⁰ .

Sintomas da síndrome de Prader-Willi¹¹

• As características clínicas mudam com a idade, apresentando hipotonia e sucção fraca, levando à dificuldade de crescimento na infância.

• À medida que a criança envelhece, outras características, como baixa estatura, busca por alimentos com ganho de peso excessivo, atraso no desenvolvimento, deficiência cognitiva e problemas comportamentais, tornam-se evidentes.

• O fenótipo provavelmente se deve à disfunção do hipotálamo, responsável pela hiperfagia, instabilidade de temperatura, limiar de dor elevado, hiperssonia e múltiplas anormalidades endócrinas, incluindo deficiências de hormônio de crescimento e hormônio estimulador da tireoide, hipogonadismo e insuficiência adrenal central.

• Obesidade e suas complicações são as principais causas de morbidade e mortalidade na Síndrome de Prader-Willi.

Portanto, a apresentação clínica pode ser observada em duas fases:

• Após o nascimento, há hipotonia, atraso no desenvolvimento e sonolência. A criança geralmente tem olhos azuis e cabelo loiro. Tendem a ficar atrás de outras crianças na transição para alimentos sólidos.

• O segundo estágio torna-se evidente entre 12 e 18 meses de idade, quando um interesse excepcional por comida se manifesta⁶ . Hyperphagia, obesity, hypogonadism, short stature and sleep apnoea and cor pulmonale occur. They have markedly elevated levels of ghrelin, a hormone associated with hunger¹² .

Diagnóstico da síndrome de Prader-Willi¹³

A análise de metilação do DNA e as técnicas de hibridização in situ fluorescente (FISH) podem diagnosticar a síndrome de Prader-Willi em todos os três tipos de PWS, bem como diferenciar PWS da síndrome de Angelman em casos de deleção¹⁴

Recomenda-se monitoramento e triagem para endocrinopatias, especialmente deficiência de hormônio do crescimento, hipogonadismo, hipotireoidismo, insuficiência adrenal central e saúde óssea/deficiência de vitamina D.

Recomenda-se obter HbA1c, lipídios e transaminases em todos os pacientes na idade da puberdade, e posteriormente anualmente se obesos. O HbA1c deve ser verificado anualmente para todos os pacientes com PWS tratados com terapia de GH.

Também é necessário realizar testes psicológicos e/ou educacionais.

Diagnóstico diferencial

• Obesidade.

• Síndrome do X Frágil.

• Criptorquidia.

• Baixa estatura.

• Síndrome de baixa estatura hiperfágica.

Tratamento e manejo da síndrome de Prader-Willi¹³

O tratamento da síndrome de Prader-Willi consiste em reabilitação intensiva, cuidados psicológicos, terapia da fala e também, se os critérios apropriados forem atendidos, tratamento com hormônio do crescimento. Uma parte extremamente importante do manejo é também a gestão nutricional devidamente planejada e implementada para prevenir a desnutrição na primeira fase da vida e o desenvolvimento de peso excessivo nos anos seguintes^{15 16} .

Uma abordagem multidisciplinar é essencial:

• O apoio familiar é fundamental para lidar com as dificuldades comportamentais ao longo da infância. A criança deve ser mantida longe do consumo excessivo de alimentos, para evitar a obesidade posteriormente¹⁷ . Their energy requirements are only about 75% of that of a normal child and hyperphagia can occasionally be dangerous, causing massive stomach dilation. Regular exercise is important.

• Contribuições de um gastroenterologista pediátrico, endocrinologista, psicólogo, psiquiatra, nutricionista, terapeutas ocupacionais, fonoaudiólogos, conselheiros de exercícios e ortopedistas podem ser úteis. A cirurgia bariátrica teve resultados insatisfatórios em comparação com adolescentes normais e obesos¹⁸ .

• O gerenciamento do período de transição da infância para a idade adulta é importante e pode ser necessário considerar a colocação em uma casa de acolhimento¹⁹ . The GP will continue to provide care throughout the transition and during adulthood. Specific points related to PWS to consider during a health check include:
  

  • Apneia do sono (obstrutiva, central ou mista) - mesmo quando a obesidade não é um problema.

  • Escoliose, cifose.

  • Osteoporose.

  • Edema.

  • Celulite.

  • Hipotireoidismo.

  • Gastroparesia.

  • Type 2 diabetes.

  • Infecções de pele (consequência de cutucar a pele).

  • Estrabismo, miopia.

Farmacológico

• Hormônio do crescimento é essencial para manter o crescimento normal, o desenvolvimento muscular e evitar a obesidade²⁰ . Growth hormone treatment was initially thought to make scoliosis worse but this has been refuted²¹ .

• Medicamentos supressores do apetite não têm valor. Octreotide de ação prolongada reduz a secreção de grelina, mas não afeta o comportamento ou o peso²² .

• Muitos medicamentos têm sido usados para modificar o comportamento, mas tendem a ser ineficazes ou até contraproducentes. A olanzapina pode ter um efeito.

• Haloperidol e fluoxetina às vezes são eficazes.

• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) parecem ter um efeito estabilizador de comportamento não específico, com menos explosões, uma redução significativa na irritabilidade e menos perseverança, mas sem efeito antidepressivo.

• Todos esses medicamentos podem ser testados com cuidado. Nenhum é universalmente eficaz e podem até ser contraproducentes.

Aconselhamento genético

O risco de recorrência depende do mecanismo que causa a PWS no indivíduo:

• A deleção é esporádica e apresenta uma taxa de recorrência de ≤1% (exceto nos raros casos em que há uma rearranjo cromossômico presente no pai).

• A disomia uniparental materna do cromossomo 15 é geralmente de novo, com uma taxa de recorrência de ≤1% (exceto se houver uma translocação Robertsoniana presente em um dos pais).

• Uma proporção daqueles com um defeito de imprinting possui uma microdeleção no centro de imprinting; isso pode ser familiar e apresenta um risco de recorrência de 50% quando ocorre. No entanto, a maior proporção daqueles com um defeito de imprinting possui uma mutação epigenética e o risco de recorrência é ≤1% para esse grupo.

Prognóstico¹

Com base em estudos populacionais, a taxa de mortalidade na PWS é estimada em 3% ao ano.

Em uma grande pesquisa sobre as causas de morte na PWS:

• As causas mais comuns foram insuficiência respiratória (31%), cardíaca (16%), gastrointestinal (10%), infecção (9%), obesidade (7%), embolia pulmonar (7%), engasgo (6%) e acidentes (6%).

• A idade média de falecimento nos 486 indivíduos com PWS relatados em 2017 foi de 29,5 anos. 80% daqueles que faleceram tinham mais de 18 anos de idade.