Hemoglobinúria paroxística noturna

Sinônimos: anemia de Marchiafava-Micheli

O que é hemoglobinúria paroxística noturna?¹

Existem três características da hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) que são mais incomuns juntas e a presença de todas elas é patognomônica:

• Existe uma anemia hemolítica adquirida devido à suscetibilidade da membrana eritrocitária à ação hemolítica do complemento.

• Existem tromboses em grandes vasos, como veias hepáticas, abdominais, cerebrais e subdérmicas.

• Há uma hematopoiese deficiente que pode ser leve ou grave e causar uma pancitopenia com anemia aplástica.

Patogênese¹

PNH é causada por mutações somáticas no gene PIGA (que codifica a subunidade A da fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferase) em um ou mais clones de células-tronco hematopoéticas.

O produto do gene PIGA é necessário para a biossíntese de âncoras de glicosilfosfatidilinositol (GPI), e mutações no PIGA levam a uma deficiência de proteínas ancoradas em GPI, como o fator acelerador de decaimento do complemento (também conhecido como CD55) e a glicoproteína CD59 (CD59), que são ambos inibidores do complemento.

As manifestações clínicas da HPN ocorrem quando um clone de CTH com mutações somáticas no gene PIGA adquire uma vantagem de crescimento e se diferencia, gerando células sanguíneas maduras que são deficientes em proteínas ancoradas por GPI.

A perda de CD55 e CD59 torna os eritrócitos de HPN suscetíveis à hemólise intravascular, o que pode levar à trombose e a grande parte da morbidade e mortalidade da HPN.

Paroxística é uma descrição incorreta, pois a hemólise ocorre durante todo o dia, mas a urina mais concentrada à noite faz com que pareça mais escura e a hemoglobinúria seja mais evidente. Na HPN, há uma deficiência acentuada ou ausência das proteínas reguladoras do complemento CD55 e CD59.²

Quão comum é a hemoglobinúria paroxística noturna? (Epidemiologia)

Este é um defeito de mutação de célula-tronco hematopoiética do gene PIGA no cromossomo X³ .

• Não é familiar e a distribuição por sexo é igual.

• É raro, mas pode ser um pouco menos raro em comunidades do Sudeste Asiático.

O clone de célula-tronco afetado passa o gene para todos os seus descendentes (células vermelhas, células brancas e plaquetas), produzindo um mosaico hematológico. A proporção de eritrócitos derivados dessa célula-tronco determina a gravidade da doença.

Sintomas de hemoglobinúria paroxística noturna (Apresentação)¹

A HPN pode se manifestar desde a infância até a idade muito avançada. Na infância e adolescência, as características são mais orientadas para a anemia aplástica. A história natural da HPN é muito variável, variando de leve a potencialmente fatal.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is characterised by complement-mediated intravascular haemolysis, severe trombofilia e falência da medula óssea:⁴

• Anemia hemolítica. Esta é a forma mais comum de apresentação. Há hemoglobinúria que muitas vezes é confundida com hematúria. A urina é de cor marrom escuro, especialmente a primeira da manhã.

• Trombose. This is usually in veins rather than arteries and tends to affect hepatic, abdominal, cerebral and subdermal veins. The exact presentation will depend upon the veins involved - eg, Síndrome de Budd-Chiari, trombose venosa abdominal ou cerebral. Uma revisão de 2015 descobriu que mulheres com HPN eram notavelmente mais propensas do que homens a ter trombose venosa cerebral.⁵ Thrombosis of dermal veins can cause raised, painful and red nodules in the skin over large areas, like the entire back. It subsides within a few weeks but occasionally necrosis requires skin grafts.

• Hematopoiese deficiente. Isso produzirá sintomas de anemia, como falta de ar ao esforço e fadiga. Neutropenia e trombocitopenia podem permitir infecção e púrpura.

Other symptoms are related to smooth muscle dysfunction e incluem espasmos esofágicos que ocorrem pela manhã e se resolvem durante o dia. Homens frequentemente têm disfunção erétil.

Exame

Os sinais físicos dependerão dos sistemas envolvidos:

• A anemia causará palidez.

• Infecções podem causar febre e a púrpura pode ser aparente.

• A Síndrome de Budd-Chiari will produce hepatomegaly and ascites. There may be splenomegaly too.

• A isquemia do intestino produz ausência de sons intestinais.

• A trombose venosa cerebral pode causar papiledema e outros sinais neurológicos.

• Nódulos vermelhos e dolorosos podem ocorrer na pele.

Investigações

• Os testes de urina com fita reagente para sangue serão positivos, mas a microscopia não mostrará glóbulos vermelhos. Esta é a diferença entre hematúria e hemoglobinúria.

• O hemograma completo mostrará graus variados de anemia, geralmente de um quadro normocrômico e normocítico, embora uma alta renovação celular possa produzir deficiência de folato e um quadro de macrocitose. As células brancas e as plaquetas podem estar reduzidas. A resposta reticulocitária pode ser alta ou baixa, dependendo se o quadro é predominantemente de anemia hemolítica ou anemia aplástica.

• LDH está elevado com hemólise e haptoglobina baixa ou ausente.

• O exame de medula óssea diferenciará uma medula eritroide e hiperplásica durante a fase hemolítica ou uma medula hipoplásica na fase aplástica.

• Os leucócitos têm uma pontuação baixa de fosfatase alcalina, como na leucemia mieloide crônica.

Testes específicos

• Citometria de fluxo: exame de sangue para detectar CD59 (MIRL), uma glicoproteína, e CD55 (DAF) na regulação da ação do complemento. A ausência ou expressão reduzida de ambos CD59 e CD55 em glóbulos vermelhos de HPN é diagnóstica.⁶

Radiologia

• A ressonância magnética com contraste pode demonstrar trombose da veia sagital.

• A venografia pode mostrar trombose de veias principais.

• MRI, ultrasound or technetium ^99m A cintilografia com coloide de Tc do fígado e baço pode demonstrar hipoperfusão.

Diagnóstico diferencial

• Hemoglobinúria paroxística a frio.

• Outras anemias hemolíticas.

• Doença isquêmica intestinal.

The combination of haemolytic anaemia, anemia aplástica and thrombosis is diagnostic but not all three features may be immediately apparent.

Tratamento e manejo da hemoglobinúria paroxística noturna

Os anticorpos monoclonais anti-C5 (por exemplo, eculizumab ou ravulizumab) revolucionaram o tratamento, resultando no controle da hemólise intravascular e do risco tromboembólico, com melhora na sobrevivência a longo prazo. Novas estratégias de inibição do complemento estão surgindo.⁴

Medidas gerais

A transfusão de sangue pode ser necessária, mas a depleção de leucócitos é necessária para reduzir a formação de anticorpos que agravam a hemólise. Há um risco de infecção meningocócica, por isso a vacinação contra meningococo é essencial.

Farmacológico

Eculizumab⁷

• Este é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga e impede a ativação do complemento C5 e a subsequente formação do complexo de ataque à membrana citolítica do complemento. É administrado por infusão sob orientação especializada.

• Reduz a hemólise intravascular e a hemoglobinúria, estabiliza a concentração de hemoglobina e reduz a necessidade de transfusão.

• A segurança e eficácia a longo prazo do eculizumab foram demonstradas em estudos. A sobrevivência daqueles tratados com eculizumab não foi diferente da de um grupo de controle pareado por sexo e idade da população geral.⁸

• Foi demonstrado que melhora a qualidade de vida em pacientes com HPN.^{9 10}

• Uma revisão Cochrane de 2014 concordou com as conclusões acima, mas concluiu que o uso de eculizumab para pacientes com HPN não poderia ser apoiado nem rejeitado e recomendou estudos adicionais de alta qualidade.¹¹

Although chronic treatment with eculizumab increases the risk of infections with Neisseria meningitides, o medicamento é geralmente seguro e bem tolerado.

No entanto, como é o caso com outros medicamentos desenvolvidos para o tratamento de doenças ultra-raras, o eculizumab é caro e o tratamento deve continuar indefinidamente porque a inibição do C5 não afeta o processo subjacente à HPN.

Além disso, devido à natureza heterogênea da doença, o tratamento com eculizumab não é apropriado para todos os pacientes com HPN.

Ravulizumab¹²
Ravulizumabe é recomendado pelo Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) como uma opção para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna em adultos com hemólise e sintomas clínicos que sugerem alta atividade da doença, ou cuja doença está clinicamente estável após terem usado eculizumabe por pelo menos 6 meses.

Pegcetacoplan¹³
Pegcetacoplan é um inibidor da via do complemento proximal que previne principalmente a hemólise extravascular.¹⁴

A NICE recomenda que o pegcetacoplan possa ser considerado para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna em adultos que apresentam anemia após pelo menos três meses de tratamento com um inibidor de C5

Anticoagulação

• Para pacientes que não são tratados com eculizumab, deve-se considerar a profilaxia primária com anticoagulantes para reduzir o risco de trombose, se não houver contraindicação.

• O manejo de eventos trombóticos agudos requer anticoagulação completa imediata (tendo excluído contraindicações significativas) - começando com heparina - e iniciando eculizumab. A anticoagulação subsequente com antagonistas da vitamina K deve ser mantida a longo prazo.¹⁵

• A gravidez com HPN requer um gerenciamento cuidadoso.

Prednisolona

• Isso reduz com sucesso a hemólise em cerca de 70% dos casos.

• A dose para adultos é de 20-40 mg diariamente durante períodos de hemólise, reduzida para essa dose em dias alternados em outros momentos.

• No entanto, a toxicidade a longo prazo dos corticosteroides limita significativamente sua atratividade como tratamento.

Transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea alogênico pode curar a PNH clássica, mas a toxicidade relacionada ao tratamento é um problema importante.¹⁶

Prognóstico

Isso depende da gravidade dos sintomas e das complicações. O clone anormal responsável pela doença pode desaparecer, mas isso geralmente leva pelo menos cinco anos e pode levar de 15 a 20 anos. Uma infecção aguda pode reativar o clone.

Tromboembolismo é a causa mais comum de morte em pacientes com HPN: a condição é responsável por aproximadamente 40-67% das mortes cuja causa é conhecida.¹⁵