Hemofilia B

Sinônimo: doença de Christmas

Introdução

A hemofilia B é causada por uma deficiência do fator de coagulação IX (a hemofilia A é causada por uma deficiência do fator de coagulação VIII). Ambas são condições recessivas ligadas ao cromossomo X. Em geral, a hemofilia B tende a ser semelhante à hemofilia A, mas menos grave.

O locus do gene é Xq27.1-q27.2. Como é comum em tais condições, a deficiência não é absoluta, mas quanto menor o nível do fator IX, mais grave será a doença.¹

Existe uma variação chamada Leyden na qual os níveis do fator IX estão abaixo de 1% até a puberdade, quando aumentam, possivelmente atingindo de 40 a 60% do normal.²Acredita-se que isso se deva aos efeitos da testosterona na maturidade.

A hemofilia B tem uma prevalência de cerca de 1 em 30.000 nascimentos vivos (aproximadamente cinco vezes mais rara que a hemofilia A). Geralmente, há mulheres portadoras e homens afetados.³O nível de referência do fator IX é de 5 μg/mL, mas o intervalo 'normal' varia de metade a duas vezes esse nível.⁴

• A doença grave ocorre com um nível de fator IX abaixo de 1% do valor de referência e representa cerca de 50% dos casos.

• A gravidade moderada ocorre com um nível de 1-5% e representa cerca de 30% dos casos.

• A doença leve apresenta níveis de 6-30% e representa cerca de 20% dos casos.

Nenhuma raça ou área geográfica está isenta.

Se uma mulher é portadora, há uma chance de 1 em 2 de que qualquer filho seja afetado e uma chance de 1 em 2 de que qualquer filha seja portadora. Se um homem com a doença tiver um filho, qualquer filha será portadora e qualquer filho não será afetado e não carregará o gene. Há um relato de uma filha de um homem com a doença que tinha um nível de fator IX de 5% e hemartroses, e isso foi considerado uma manifestação devido à lionização, na qual um dos cromossomos X é inativo. Existem alguns outros relatos isolados de mulheres apresentando a doença.¹

Mutação espontânea é comum em famílias de certas áreas geográficas (por exemplo, Suécia).⁵

Como regra geral, a deficiência de plaquetas causa hemorragias petequiais e equimoses (hematomas), enquanto a deficiência de fatores de coagulação produz hematomas e hemartroses. Tanto os hematomas nos músculos quanto o sangramento nas articulações podem resultar de traumas leves e serem muito dolorosos.

• Pacientes com doença grave experimentam sintomas ao longo da vida desde a infância, com hemorragias espontâneas e hemartrose. Eles podem até começar com o trauma do parto, especialmente se instrumental. O parto com ventosa pode produzir um hematoma enorme.

• Pacientes com doença moderada sofrem hemorragia devido a trauma leve ou cirurgia e, às vezes, hemartrose espontânea.

• Pacientes com doença leve podem sofrer hemorragia inesperada após trauma ou cirurgia, ou precipitada pelo uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

• Se um paciente apresentar histórico de hemofilia diagnosticada, verifique o tipo e o nível normal do fator de coagulação.

Para aqueles que não foram diagnosticados, há uma série de manifestações, normalmente na infância, exceto nos casos mais leves:

• Pode haver hematoma acentuado devido ao parto, especialmente após uma extração com ventosa.

• Os bebês podem sangrar excessivamente quando o sangue é coletado, como no teste de Guthrie. A circuncisão pode ser o sinal inicial de um problema. A prática tradicional judaica é realizá-la no oitavo dia após o nascimento.

• Imunizações e perda de dentes podem levar a uma perda de sangue inesperada.

• Apenas as brincadeiras bruscas comuns da infância, que tendem a ser mais marcadas em meninos do que em meninas, podem produzir hematomas excessivos ou hemorragia espontânea. Com doença leve, a hemorragia é mais provável de ocorrer com trauma ou cirurgia.

• Problemas musculoesqueléticos podem se manifestar como calor, dor, rigidez e recusa em usar uma articulação devido a hematoma muscular ou hemartrose. Bebês podem não conseguir reclamar em palavras, mas a recusa em usar uma articulação exige investigação.

• Pode haver dor de cabeça, rigidez no pescoço, vômito, letargia, irritabilidade e síndromes da medula espinhal. Pode ocorrer hemorragia intracraniana.

• O sangramento do intestino pode causar hematêmese, melena, sangue vermelho vivo pelo reto e dor abdominal.

• Pode haver hematúria microscópica ou sangramento macroscópico no trato urinário.

• Outras características possíveis incluem epistaxe, hemorragia na mucosa oral, hemoptise, dispneia devido a um hematoma obstruindo as vias aéreas, síndromes compartimentais e contusões.

Sinais físicos

• Pode haver calor ou inchaço de um hematoma ou de um derrame.

• Pode haver desconforto evidente à palpação ou movimento passivo de uma articulação.

• O sangramento no sistema nervoso central (SNC) pode causar sinais neurológicos, incluindo redução do nível de consciência.

• Pode haver palidez, dispneia, taquicardia e outras características de exsanguinação.

• Hemofilia A.

• Doença de Von Willebrand.

• Inibidores do Fator IX.

• Deficiência de vitamina K.

• Doença hepática causando deficiência de fatores de coagulação.

• Distúrbios plaquetários.

• Coagulação intravascular disseminada.

Pode ser necessário tratar o distúrbio de sangramento antes de estabelecer um diagnóstico completo. Isso não deve ser adiado. Embora o tratamento provavelmente anule o valor dos testes de coagulação realizados logo após, conter a hemorragia e salvar a vida do paciente é a prioridade. Geralmente é possível coletar sangue antes de iniciar qualquer tratamento, mas um diagnóstico preciso pode ter que esperar.

• O nível de hemoglobina pode ser normal para uma criança dessa idade, ou baixo. Lembre-se de que em uma hemorragia aguda leva tempo para ocorrer a hemodiluição.

• Observe a contagem de células brancas caso o diagnóstico seja realmente leucemia.

• Verifique as plaquetas.

• O tempo de protrombina (PTT) estará normal.

• O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) estará elevado, embora em casos leves da doença possa estar dentro da faixa normal.

• Atividade percentual do Fator IX.

• Os níveis de inibidores devem ser verificados em intervalos regulares de acordo com as recomendações do Comitê Britânico de Padrões em Hematologia (BCSH).⁷

• Tromboelastografia - um método de avaliação das características de formação de coágulos - está sendo utilizada em alguns centros para ajudar a determinar a tendência de sangramento.⁸

• A análise da mutação do Fator VIII deve ser realizada para identificar a mutação genética específica uma vez que o diagnóstico de hemofilia congênita tenha sido feito. Isso é feito em centros especializados.⁷

• A imagem do SNC pode ser necessária, especialmente se houver sinais neurológicos. Na hemartrose aguda, o raio-X não acrescenta muito, mas após anos de hemartrose recorrente, geralmente há evidências de destruição articular.

• Ultrassom abdominal e endoscopia podem ser necessários se o sangramento gastrointestinal for uma característica.

As principais preocupações, mesmo com produtos recombinantes, são a possibilidade de transmissão de infecções e formação de inibidores.⁷Se os pacientes nunca foram expostos a produtos de plasma, então o fator IX recombinante é a primeira escolha. Se este não estiver disponível, então o fator IX derivado do plasma ou os concentrados de complexo protrombínico estão disponíveis. Este último deve ser evitado sempre que possível, pois tem sido associado a um risco aumentado de trombose.

Na situação aguda

• Deve-se prestar atenção em tentar garantir a hemostasia. No paciente estabelecido, ele ou ela pode ser capaz de auto-administrar o concentrado de fator. Obtenha o máximo de histórico possível do paciente, que provavelmente conhece bem sua doença.

• Se possível, colete sangue para testes de coagulação antes de iniciar qualquer terapia, mas não atrase a terapia. Pode ser necessária uma transfusão de sangue, portanto, é necessário tipagem e prova cruzada.

• Use o fator IX recombinante se disponível (é a primeira linha). Para hemorragias graves, o objetivo é corrigir o nível para 100%, mas, para hemorragias mais leves, a correção para 50% será suficiente. O cálculo da dose necessária é baseado no peso corporal, no nível basal do fator IX e no nível desejado a ser alcançado. Se for impossível obter o fator IX recombinante adequado a tempo, plasma fresco congelado e crioprecipitado ainda podem ser usados.

• Uma dose adicional deve ser administrada 24 horas após a primeira e é metade da dose inicial calculada. Hemorragias menores requerem entre uma e três doses de fator IX. Hemorragias maiores necessitam de várias doses e monitoramento contínuo da atividade do fator IX, com o objetivo de manter o nível de atividade mínima de pelo menos 50%. Infusões contínuas de fator IX podem ser necessárias.

• Haematoma and haemarthrosis can be very painful and require analgesic medication. The best route is oral but Os AINEs não devem ser utilizados por medo de hemorragia gastrointestinal.¹⁰ Opiates may well be needed and, if given parenterally, this must be intravenously (IV) or possibly subcutaneously (SC) but not intramuscularly (IM). A injeção IM produzirá um grande e doloroso hematoma.

• Como a mucosa oral é rica em atividade fibrinolítica nativa, a terapia antifibrinolítica é usada além da reposição do fator IX para hemorragia da mucosa oral e profilaxia - por exemplo, ácido tranexâmico.

No estado crônico

• Informações e consentimento do paciente/cuidador, com orientações sobre as vantagens e desvantagens dos concentrados de fator.

• Todos os pacientes devem ser vacinados contra hepatite A e hepatite B - administrar SC, não IM (também pode ser necessário oferecer aos cuidadores que possam injetar produtos sanguíneos).

• Os pacientes devem usar uma pulseira de identificação de emergência médica ou similar, indicando a doença, o nível normal do fator IX e qualquer outra informação importante.

Considerações cirúrgicas

• Qualquer decisão de prosseguir com a cirurgia deve ser multidisciplinar e o processo de decisão deve ser auxiliado pela avaliação dos riscos e benefícios para o paciente.

• O ácido tranexâmico inibe a fibrinólise, sem aumentar o risco de trombose em indivíduos saudáveis submetidos a cirurgias cardíacas ou ortopédicas, podendo assim ser um adjuvante útil.

• O transplante de fígado foi realizado com sucesso usando fator IX de alta pureza para controlar o sangramento perioperatório.¹¹

Profilaxia⁴

Existem tanto riscos quanto benefícios no uso profilático da terapia com fator IX em vez de simplesmente tratar emergências. A elevação profilática intermitente dos níveis de fator IX tem um efeito benéfico na prevenção da formação de hematomas e hemartroses. A frequência de administração e a dose a ser administrada são uma decisão individual entre o hematologista e o paciente.

O risco de transmissão de infecções por HIV e hepatites B e C a partir de produtos recombinantes foi praticamente eliminado.⁴No entanto, ainda há preocupações sobre príons e vírus não encapsulados.¹²

A principal desvantagem da administração profilática regular do fator IX é o risco de desenvolvimento de inibidores. Eles resultam de reações imunológicas, pois a substância introduzida pode ser percebida pelo sistema imunológico como 'não própria'. Esses inibidores são menos problemáticos do que na hemofilia A e ocorrem em cerca de 1-3% dos casos graves após 11 dias de exposição (com uma ampla faixa de 2-180 dias).⁹ In haemophilia B, inhibitor development is associated with anaphylaxis on exposure to any factor IX product (in half of the patients). Thus, first exposure should take place in a specialist centre.⁹ Unlike haemophilia A, immune tolerance induction has a poor response rate (25%) and there is a risk of nephrotic syndrome.⁷

O estilo de vida deve ser adaptado para acomodar a doença. Esportes de contato devem ser evitados, assim como esportes e passatempos em que haja risco significativo de trauma. Trabalho manual deve ser evitado.

O sangramento pode causar muitos problemas, incluindo déficits neurológicos; no entanto, uma constatação muito comum é que o sangramento recorrente nas articulações leva à destruição da articulação. As articulações são dolorosas para mover e a amplitude de movimento é limitada. Qualquer pessoa que tenha retirado sangue de um paciente com hemofilia A ou B provavelmente notou que o paciente é incapaz de estender completamente o cotovelo.

Antes do advento do fator IX recombinante, os pacientes recebiam concentrado de fator IX derivado do plasma de muitos doadores. Antes de 1985, havia um risco significativo de que este produto pudesse estar contaminado com hepatite B ou C ou com HIV. O risco era ainda maior para pacientes com hemofilia A, em parte porque geralmente é uma condição mais grave e, portanto, o tratamento provavelmente é necessário com mais frequência e também porque eles precisavam de ainda mais doadores por tratamento. Devido à escassez, grande parte do produto era importada dos EUA, onde a incidência dessas doenças é muito maior e onde o uso de doadores pagos tende a produzir um tipo diferente de doador em termos de estilo de vida. Um estudo publicado em 1998 encontrou anticorpos contra o HIV em 41% dos pacientes com hemofilia A e 6% daqueles com hemofilia B. Para os pacientes mais gravemente afetados, os números foram 59% e 11%, respectivamente.¹⁴ In 1985 a viral inactivation process made the product much safer but the advent of recombinant 'genetically engineered' factor IX has made a vast difference. Without it we may still be worried about transmission of other agents such as new variant Creutzfeldt-Jakob disease.¹⁵

Many people with haemophilia, including those with haemophilia B, are infected with both vírus da hepatite C (HCV) e teste de HIV and the two viruses together produce a rather worse prognosis.¹⁶Continua a haver um número significativo de mortes por doenças hepáticas e carcinoma hepatocelular.¹⁷No entanto, as pessoas com hemofilia que não estão infectadas com HIV parecem ter uma taxa de mortalidade por câncer menor do que a população em geral, um fenômeno que requer mais pesquisas.¹⁸

A expectativa de vida e a qualidade de vida dos pacientes com hemofilia melhoraram drasticamente ao longo dos anos, principalmente devido a novas opções terapêuticas e à conscientização sobre o risco de infecções por HCV e HIV. No entanto, novos problemas em termos de doenças relacionadas à idade, como diabetes, hipertensão, câncer e infecções virais crônicas, estão surgindo. Doenças renais são um desafio particular, especialmente na área de diálise e transplante renal.¹⁹

Se uma mulher grávida for conhecida por ser portadora da doença, então seria possível realizar o aborto seletivo de qualquer feto masculino que ela possa estar carregando. Isso tem duas objeções éticas. Uma é que 50% dos fetos abortados seriam normais. A outra é que o aborto para uma condição associada a um estilo de vida relativamente normal, com alguma restrição de atividades 'bruscas' e uma expectativa de vida de 60 anos ou mais, é eticamente questionável. As escolhas reprodutivas para famílias afetadas são complexas. Há a questão de passar o gene, seja da mãe ou do pai, e a possibilidade de transmissão do HIV se o homem estiver infectado.²⁰Uma pesquisa na Holanda (que tem uma atitude mais liberal em relação à interrupção do que o Reino Unido) relatou que 18 de 26 mulheres que receberam um diagnóstico pré-natal de hemofilia fetal optaram pela interrupção.²¹

Novos testes genéticos estão sendo desenvolvidos, os quais podem ajudar na detecção do estado de portadora em mulheres e também no diagnóstico pré-natal.²² The measurement of plasma factor activity level and information from genotyping are helpful in informing female carriers of options regarding the future of their pregnancy.²³

No futuro, esta pode ser uma excelente doença para o uso de terapia genética.²⁴

A doença foi reconhecida pela primeira vez como diferente da hemofilia (agora chamada hemofilia A) por Aggler et al em 1952.²⁵No entanto, o artigo clássico sobre o assunto apareceu no final daquele ano.²⁶ The name of the patient was Stephen Christmas. December 25 is Christmas Day, December 26th is the Feast of Stephen and the paper appeared in the Christmas edition of the BMJ on 27th December 1952. Hence haemophilia B is sometimes called Christmas disease

A variação de Leyden que melhora na puberdade foi descrita em 1970.²⁷ The discovery in the early 1980s that many people with haemophilia with type A and, to a lesser extent, type B, were infected with hepatitis viruses and HIV has been disastrous. However, without the treatment they would have died.

O fator VIII recombinante e o fator IX fizeram uma diferença enorme. Eles são caros, mas o custo do tratamento e da profilaxia precisa ser ponderado em relação aos gastos com o tratamento de complicações, apoio social e medidas para melhorar a qualidade de vida. Tais questões só podem ser abordadas por meio de análises de custo-benefício a longo prazo.²⁸