linfoma de Hodgkin

Sinônimo: Doença de Hodgkin

O que é linfoma de Hodgkin?

O linfoma de Hodgkin é um tumor maligno do sistema linfático que, do ponto de vista histológico, é caracterizado pela presença de células gigantes multinucleadas (células de Reed-Sternberg) e células mononucleares anormais e menores associadas, originadas de linfócitos B nos centros germinativos do tecido linfóide.

A classificação precisa do tipo e o estadiamento correto da doença determinarão as opções de tratamento mais favoráveis e o prognóstico. O linfoma de Hodgkin é classificado em duas entidades distintas:¹

• Linfoma de Hodgkin clássico (mais comum):
  

  • Esclerose nodular.

  • Celularidade mista.

  • Rico em linfócitos.

  • Depletado de linfócitos.

• Linfoma de Hodgkin de linfócitos nodulares predominantes (NLPHL).

Não há diferença no prognóstico ou manejo dos diferentes subtipos de linfoma de Hodgkin clássico. Na Europa e América do Norte, o linfoma de Hodgkin clássico de esclerose nodular representa 70% de todos os casos de linfoma de Hodgkin clássico. O linfoma de Hodgkin clássico de depleção de linfócitos é mais prevalente em pacientes imunocomprometidos e é mais comumente observado em países em desenvolvimento, onde tem uma forte associação com a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV).²

O NLPHL é distinto histologicamente e as células de Reed-Sternberg não estão presentes, apresentando risco de transformação em linfoma não Hodgkin de alto grau e sendo tratado de forma diferente do linfoma de Hodgkin clássico. O restante deste artigo trata do linfoma de Hodgkin clássico.

• A incidência anual de linfoma de Hodgkin no Reino Unido é de 2,7/100.000, com uma leve predominância masculina.

• Há um pico de incidência em jovens adultos de 20 a 34 anos, com outro pico observado acima de 70 anos.

Fatores de risco

• O EBV foi encontrado nas células de Reed-Sternberg em cerca de 50% dos pacientes com linfoma de Hodgkin.

• Pacientes que tiveram mononucleose anteriormente têm um risco aumentado de desenvolver linfoma de Hodgkin.

• Outros fatores de risco incluem vírus da imunodeficiência humana (HIV), imunossupressão e tabagismo.

• A maioria dos pacientes apresenta um linfonodo aumentado, mas sem outros sintomas, geralmente na região inferior do pescoço ou na região supraclavicular.

• As massas mediastinais são frequentes e às vezes são descobertas em uma radiografia de tórax de rotina.

• Os pacientes podem reclamar de desconforto no peito acompanhado de tosse ou dispneia.

• Sintomas sistêmicos de suores noturnos profusos, febre inexplicada >38°C e perda de peso >10% em seis meses, são chamados de sintomas B e são identificados em aproximadamente 25% dos pacientes.²

• A dor induzida por álcool nos locais de doença nodal é específica, mas ocorre em menos de 10% dos pacientes.

• Os achados no exame incluem linfadenopatia, hepatomegalia, esplenomegalia e síndrome da veia cava superior; também podem ocorrer características causadas por síndromes paraneoplásicas - por exemplo, degeneração cerebelar, neuropatia ou síndrome de Guillain-Barré.

O Instituto Nacional para a Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) fornece recomendações separadas para adultos e para crianças e jovens, refletindo que existem diferentes caminhos de encaminhamento. Os jovens (de 16 a 24 anos) podem ser encaminhados por qualquer um dos caminhos, dependendo da idade e dos arranjos locais.
Adultos

• Considere uma referência ao caminho de câncer suspeito para linfoma de Hodgkin em adultos que apresentam linfadenopatia inexplicada.

• Ao considerar encaminhamento, leve em conta quaisquer sintomas associados, particularmente febre, sudorese noturna, falta de ar, prurido, perda de peso ou dor nos linfonodos induzida pelo álcool.

A NICE recomendou que uma pessoa receba um diagnóstico ou a exclusão de câncer dentro de 28 dias após ser encaminhada com urgência pelo seu médico de família para suspeita de câncer.

Crianças e jovens

• Considere uma referência muito urgente (para uma consulta dentro de 48 horas) para avaliação especializada de linfoma de Hodgkin em crianças e jovens que apresentam linfadenopatia inexplicada.

• Ao considerar encaminhamento, leve em conta quaisquer sintomas associados, especialmente febre, sudorese noturna, falta de ar, prurido ou perda de peso.

• Mononucleose infecciosa.

• AIDS.

• Linfoma de Hodgkin.

• Tuberculose.

• Leucemia.

• Sarcoidose.

• Mieloma.

• Toxoplasmose.

• Infecção por citomegalovírus.

• Tularemia.

• Hemograma completo: para excluir leucemia, mononucleose e outras causas de linfadenopatia. O grau de anemia, leucocitose e linfopenia são indicadores prognósticos.

• Testes para possíveis diagnósticos diferenciais - por exemplo, testes para mononucleose infecciosa.

• VHS: um VHS superior a 70 apresenta um prognóstico desfavorável.

• Testes de função hepática e proteínas séricas: qualquer aumento na lactato desidrogenase (LDH) e queda nos níveis de albumina têm significado prognóstico.

• Testes de HIV são necessários em pacientes com suspeita de linfoma de Hodgkin.

• As amostras de aspiração por agulha fina normalmente não devem ser usadas como o único tecido para diagnóstico.

• Biópsia de linfonodo:
  

  • O diagnóstico patológico deve ser feito a partir de uma amostra suficientemente grande ou de uma biópsia cirúrgica do linfonodo para fornecer amostras para congelamento rápido e amostras fixadas em formalina.

  • A biópsia excisional de linfonodo é superior à biópsia por agulha fina ou agulha de núcleo, pois permite o diagnóstico de linfomas com base na morfologia do linfonodo, o que não é possível com a biópsia por agulha.

• Raio-X de tórax: avaliar qualquer linfadenopatia intratorácica e expansão do mediastino.

• Exames de tomografia computadorizada do tórax e do abdômen são necessários para o estadiamento do linfoma de Hodgkin.

• Linfaangiorrafia: pode ser útil se houver apresentação subdiafragmática de linfoma de Hodgkin com achados duvidosos na tomografia abdominal, ou se houver apresentação subdiafragmática de linfoma de Hodgkin com a intenção de tratar apenas com radioterapia.

• Escaneamentos de gálio: podem ser úteis se a tomografia computadorizada apresentar resultados duvidosos. São realizados se os linfonodos mediastinais ou hilais estiverem envolvidos e como linha de base em pacientes com doença volumosa, para uma melhor avaliação da resposta durante e após o tratamento.

• A biópsia de medula óssea é indicada para fins de estadiamento.

Preparação e avaliação de riscos

• A avaliação de sangue deve incluir hemograma completo, VHS, função renal, função hepática, perfil ósseo, testes para HIV e sorologia para hepatite B e C.

• Estadiamento por tomografia por emissão de pósitrons (PET) é recomendado. Normalmente, não é necessário realizar uma biópsia de medula óssea. Não é recomendado realizar laparotomia de estadiamento.

• Os pacientes em estágio inicial devem ser classificados como favoráveis ou desfavoráveis.

• Pacientes em estágio avançado devem receber uma Pontuação Prognóstica Internacional (IPS).
  Os pacientes devem ser oferecidos preservação da fertilidade/orientação quando apropriado.

Os pacientes com doença em estágio inicial devem ser classificados com prognóstico favorável ou desfavorável, dependendo da presença ou ausência de adenopatia mediastinal, presença de sintomas, nível de VHS e número de locais de linfonodos envolvidos.²

Sistema de classificação de Ann Arbor para linfoma de Hodgkin:

• Estágio I: envolvimento de uma região linfonodal ou estrutura linfóide (por exemplo, baço, timo, anel de Waldeyer).

• Estágio II: duas ou mais regiões linfonodais do mesmo lado do diafragma.

• Estágio III: linfonodos de ambos os lados do diafragma.
  

  • Estágio III (1): com linfonodos esplênicos, hilar, celíacos ou porta.

  • Estágio III (2): com linfonodos para-aórticos, ilíacos ou mesentéricos.

• Estágio IV: envolvimento de(s) local(is) extranodal além daquele designado como E (veja abaixo).

• Características modificadoras:
  

  • A: sem sintomas.

  • B: febre, suores noturnos intensos, perda de peso superior a 10% em seis meses.

  • X: doença volumosa: aumento de mais de um terço do mediastino ou diâmetro máximo do massa nodal superior a 10 cm.

  • E: envolvimento de um único local extranodal, contíguo ou proximal.

A doença é ainda classificada como limitada, intermediária ou avançada:

• Doença limitada: até IIB sem fatores de risco.

• Doença intermediária: até IIB com pelo menos três áreas de linfonodos envolvidas ou VHS elevado (VHS acima de 50 mm/h sem sintomas B, ou acima de 30 mm/h com sintomas B; sintomas B são definidos como febre, sudorese noturna, perda de peso).

• Doença avançada:
  

  • Estágio IIB com massa mediastinal grande (mais de um terço do diâmetro horizontal do tórax) ou doença extraganglionar.

  • Qualquer estágio III ou superior.

Antes do tratamento, os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de complicações agudas e/ou de longo prazo. Testes de função cardíaca e pulmonar são obrigatórios, e a consulta com um especialista em ouvido, nariz e garganta deve ser considerada (especialmente para pacientes com envolvimento da região da cabeça e pescoço).

O paciente também pode precisar de aconselhamento reprodutivo se ainda não tiver iniciado uma família, pois o tratamento pode comprometer a fertilidade. Para pacientes do sexo masculino, a criopreservação de sêmen antes do tratamento deve ser oferecida sempre que possível. Para pacientes do sexo feminino, uma revisão das opções antes do tratamento com um especialista em fertilidade deve ser considerada.

A terapia inicial é baseada na histologia da doença, no estágio anatômico e na presença de fatores prognósticos desfavoráveis. Pacientes com doença em estágio inicial geralmente são tratados com estratégias de modalidade combinada, com ciclos de quimioterapia combinada seguidos de radioterapia de campo envolvido, enquanto aqueles com doença em estágio avançado recebem um ciclo mais longo de quimioterapia, muitas vezes sem radioterapia. Novos agentes, incluindo brentuximabe vedotina, estão sendo incorporados à terapia de primeira linha, e essas novas combinações estão se tornando um padrão de cuidado.

A quimioterapia de alta dose (HDCT) seguida de um transplante de células-tronco autólogo (ASCT) é o padrão de tratamento para a maioria dos pacientes que recidivam após a terapia inicial. Para os pacientes que não respondem à HDCT com ASCT, deve-se considerar brentuximabe vedotina, bloqueio de PD-1, transplante alogênico não mieloblativo ou participação em um ensaio clínico.

Tanto a quimioterapia quanto a radioterapia aumentam o risco de desenvolver tumores sólidos secundários - por exemplo, cânceres de pulmão, mama e estômago.

Vacinações: a vacina pneumocócica polivalente e a vacina contra a gripe devem ser administradas a todos os pacientes com linfoma de Hodgkin. Vacina conjugada do grupo C meningocócico e Haemophilus influenzae A vacina contra o tipo B também é recomendada, especialmente para pacientes em tratamento e aqueles com asplenia ou disfunção esplênica.⁶

Quimioterapia

• Eficaz, mas apresenta um risco aumentado de leucemia. O pico de risco ocorre cerca de cinco anos após o início da quimioterapia. O risco é maior em pacientes que passam por esplenectomia e que têm doença avançada; o risco não é afetado pela radioterapia concomitante.

• A quimioterapia normalmente é baseada em certas combinações:
  

  • ABVD: doxorrubicina (antigamente chamada de Adriamicina®), bleomicina, vinblastina e dacarbazina.

  • BEACOPP: consiste em bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina (Adriamicina®), ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®), procarbazina e prednisolona.

  • Se a terapia for necessária durante a gravidez, o consenso geral é que o ABVD seja o regime de escolha se a quimioterapia de múltiplos agentes for utilizada.

• Qualquer paciente com neutropenia grave deve receber profilaxia antibiótica com quimioterapia. A neutropenia não deve atrasar a administração de ABVD na maioria dos pacientes.

• Fator estimulador de colônias de granulócitos humano recombinante (rhG-CSF) estimula a produção de neutrófilos e pode reduzir a duração da neutropenia induzida pela quimioterapia, diminuindo assim a incidência de sepse associada.⁶

Radioterapia

• A radioterapia no sítio envolvido (ISRT) é o padrão de cuidado para HL tratado com terapia de modalidade combinada.

• A dose para a doença em estágio inicial favorável (GHSG) deve ser de 20 Gy.

• A dose para a maioria das outras indicações é de 30 Gy, mas para respostas parciais pode ser considerado um aumento para 36–45 Gy.

Regimes de tratamento

Há alguma variação entre as diferentes diretrizes e as diretrizes locais devem sempre ser seguidas. Os seguintes regimes são recomendados pela Sociedade Britânica de Hematologia. A escolha do tratamento dependerá do estágio da doença, do subtipo histológico e dos fatores prognósticos favoráveis:

Doença em estágio inicial:
Doença favorável em estágio inicial:

• Comece com 2 ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD), seguidos de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) intermediária.

• Para doença favorável precoce e uma varredura PET intermediária negativa, um total de 2 a 3 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia. Para doença favorável precoce e uma varredura PET intermediária negativa, pode ser apropriado omitir a radioterapia após discussão com um oncologista radioterápico. Esses pacientes devem receber um total de 3 ou 4 ciclos de ABVD.

Doença desfavorável precoce:

• 2 ciclos de bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (eBEACOPP) aumentados e 2 ciclos de ABVD seguidos de um PET.

• Com uma varredura positiva, os pacientes devem receber radioterapia. Para doenças iniciais desfavoráveis, um padrão alternativo é 2 ciclos de ABVD seguidos de PET intermediário.

• Se o PET intermediário for negativo, os pacientes terão mais 1 a 2 ciclos de ABVD com radioterapia ou completarão um total de 6 ciclos de quimioterapia, sendo os últimos quatro ciclos de AVD sem radioterapia.

• Para doença em estágio inicial com uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) positiva após 2 ciclos de ABVD, considere 2 ciclos de eBEACOPP seguidos de radioterapia.

A resposta de PET/CT deve ser relatada de acordo com os critérios de Deauville: uma pontuação de Deauville (DS) de 1 ou 2 é ‘negativa’ e 4 ou 5 ‘positiva’. DS 1–3 é considerada resposta metabólica completa.

Doença em estágio avançado:

• Até 60 anos com HL em estágio avançado: seja ABVD ou eBEACOPP com PET de avaliação intermediária após 2 ciclos.

• Pacientes tratados com ABVD:

  • Se o PET intermediário for negativo (D1–3), o bleomicina deve ser omitido das 4 ciclos restantes de tratamento. Os benefícios da radioterapia permanecem incertos, mas podem ser considerados.

  • Se o PET intermediário for positivo (D4–5) sem progressão, deve-se considerar a intensificação para 4 ciclos de eBEACOPP.

  • Se o iPET for positivo (D4–5), a radioterapia de final de tratamento deve ser considerada.

• Pacientes tratados com eBEACOPP:

  • Substituir procarbazina por dacarbazina é razoável.

  • Se o PET intermediário for negativo (D1–3), devem ser administrados apenas mais 2 ciclos de eBEACOPP ou, alternativamente, os pacientes podem ser desescalados para ABVD × 4, sem necessidade de consolidação com radioterapia.

  • Se o PET intermediário for positivo (D4–5), os pacientes devem completar um total de 6 ciclos de eBEACOPP.

• Para todos os pacientes que apresentam PET intermediário positivo (D4–5), está indicado um exame de PET ao final do tratamento e, se positivo, os pacientes devem ser considerados para biópsia ou exames de controle intervalados e/ou radioterapia.

• Pacientes que desenvolvem doença progressiva durante o tratamento devem ser considerados para intensificação do tratamento com transplante.

Adolescentes e jovens adultos

• Devem ser discutidos os riscos a longo prazo de toxicidade de órgãos, câncer secundário e impacto na fertilidade.

• Encaminhamento para um especialista em fertilidade/para preservação da fertilidade deve sempre ser oferecido, se o tempo permitir antes do tratamento.

Gravidez

• Adiar o início da quimioterapia até após o parto não seria uma prática padrão e deve ser feito com cautela.

• ABVD é preferido, a menos que haja contraindicação específica.

• A radioterapia deve ser adiada até após o parto, se possível.

Pacientes idosos

• Pacientes idosos devem ser avaliados formalmente quanto à aptidão para receber quimioterapia combinada, incluindo uma avaliação de comorbidades.

• Pacientes frágeis geralmente não devem receber quimioterapia combinada convencional à base de antracíclicos; clorambucil, vinblastina, procarbazina e prednisolona (ChlVPP) podem ser apropriados.

• Pacientes ‘não frágeis’ devem receber quimioterapia combinada à base de antracíclicos, com ou sem radioterapia, com o objetivo de alcançar remissão completa. Tratar pacientes idosos não frágeis com ABVD pode ser razoável, mas o uso de bleomicina requer cautela extrema e AVD é preferido.

• Limitar o ABVD a 3 ciclos, se isso alcançar negatividade no PET, pode ser adequado para pacientes idosos em estágio inicial e avançado.

• Esquemas alternativos contendo antraciclinas, incluindo ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) e doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (ACOPP), podem ser apropriados.

Linfoma de Hodgkin clássico resistente à primeira linha e recidivado⁷

• Repetir a biópsia é recomendado para pacientes que se acredita terem recaído, e deve ser considerado naqueles com lesões residuais após o tratamento. PET/CT é o método preferido para reestadiamento após terapia de salvamento (quimioterapia de alta dose).

• ASCT é o tratamento padrão para pacientes com doença resistente primária ou com doença em recaída que apresentam uma resposta adequada à quimioterapia de salvamento. O ASCT não é recomendado para aqueles que não conseguem atingir uma resposta adequada.

• A escolha de um regime de salvamento de primeira linha em pacientes elegíveis para ASCT deve basear-se em fatores individuais do paciente. Regimes que contêm agentes tóxicos às células-tronco (por exemplo, carmustina e melphalan) devem ser evitados, se possível, até que as células-tronco tenham sido coletadas com sucesso e criopreservadas, caso o ASCT esteja planejado.

• Em pacientes não elegíveis para ASCT, a terapia combinada (quimioterapia e radioterapia) deve ser considerada especialmente em:
  

  • .

  • Pacientes que não receberam radioterapia prévia ou que tiveram recidiva fora da área de radioterapia inicial.

• Em pacientes que provavelmente não tolerarão as toxicidades associadas a regimes mais intensivos, a palição com um único agente ou com um regime oral de múltiplos agentes, com ou sem vinblastina intravenosa, deve ser considerada.

• Recomenda-se a consideração precoce do envolvimento dos serviços de cuidados paliativos, especialmente naqueles que não são elegíveis para terapia de alta dose.

• Para pacientes que não respondem à quimioterapia de alta dose com ASCT, brentuximabe vedotina, quimioterapia paliativa, transplante alogênico não mieloblativo ou participação em um ensaio clínico deve ser considerada.^{8 9}

• O transplante alogênico usando um regime de condicionamento de intensidade reduzida é o tratamento de escolha para pacientes mais jovens com um doador adequado e doença sensível à quimioterapia após a falha do ASCT.

• Um segundo transplante autólogo é uma opção clínica razoável em pacientes selecionados com recaída tardia após ASCT.

• O uso de radioterapia deve ser considerado em casos de recidiva local ou recidiva em locais onde a doença local predomina o quadro clínico.

• A radioterapia de salvamento isolada pode ser considerada uma opção de tratamento razoável em pacientes selecionados que não são elegíveis para ASCT, especialmente para pacientes mais idosos com linfoma de Hodgkin recidivado, com prognóstico favorável e doença em estágio limitado na recaída.

• Os pacientes geralmente são acompanhados por pelo menos 2 anos após a terapia de primeira linha. Não há papel comprovado para tomografia ou PET de vigilância.

• Os pacientes devem estar cientes de que apresentam um risco aumentado ao longo da vida de desenvolver neoplasias secundárias, doenças cardiovasculares e pulmonares, além de infertilidade.

• Os pacientes devem ter discussões de acompanhamento sobre o impacto do tratamento na fertilidade e/ou no estado menopausal.

• Deve-se oferecer orientações de estilo de vida regular para reduzir as neoplasias secundárias e o risco cardiovascular, incluindo a completa abstinência de fumar e o manejo dos riscos cardiovasculares, como hipertensão, diabetes mellitus e hiperlipidemia.

• Mulheres tratadas com radioterapia na mama com menos de 36 anos devem ser oferecidas mamografias a partir de oito anos após a radioterapia ou aos 25 anos, o que ocorrer primeiro.

• Pacientes que receberam radioterapia no pescoço e mediastino superior devem fazer exames regulares de função da tireoide. O hipotireoidismo pode ocorrer até 30 anos após a radioterapia.

• Os pacientes devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados pelo resto de suas vidas.

• Leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda, pode ocorrer em pacientes tratados com quimioterapia ou quimioterapia combinada com radioterapia.

• Segundo tumores sólidos, especialmente do cólon, pulmão, osso, mama e tireoide, podem ocorrer em pacientes que receberam radioterapia com ou sem quimioterapia.¹¹ O rastreamento do câncer deve ser realizado regularmente.

• O risco de câncer de mama é maior em mulheres tratadas com radioterapia supradiafragmática (SRT) durante a adolescência e a idade adulta jovem, embora a maioria dos estudos mostre um aumento do risco até os 30-40 anos de idade, o qual persiste por pelo menos 20-25 anos após o tratamento.¹²

• Também foi constatado um risco aumentado para melanoma, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de tecidos moles, cânceres de glândula salivar e câncer de pâncreas.

• Outras complicações da irradiação incluem hipotireoidismo e doenças cardiovasculares.

• Outras complicações da quimioterapia incluem infertilidade masculina e feminina.

• Tanto o linfoma de Hodgkin localizado quanto o avançado podem ser curados na maioria dos pacientes.

• Com estratégias de tratamento modernas, 80-90% dos pacientes alcançam remissão permanente e podem ser considerados curados.¹³

• Indicadores de prognóstico desfavorável incluem:¹⁴
  

  • Aumento da carga tumoral e extensão da doença.

  • Idade avançada.

  • Masculino.

  • Sintomas constitucionais (febre inexplicada acima de 38°C, suores noturnos profusos e perda de peso).

  • Anemia, leucocitose, linfopenia, monocitose.

  • Níveis baixos de albumina no sangue.

  • Aumento da VHS.

  • Microglobulina beta-2 elevada.

  • Fatores biohumorais (IL-10, IL-6, sCD30, TNF, TARC).

  • DNA circulante de origem celular e viral (EBV).

  • Contexto genético.

• Apesar das altas taxas de cura, sobreviventes a longo prazo apresentam mortalidade aumentada:²
  

  • Durante os primeiros 5-10 anos de acompanhamento, a principal causa do aumento da mortalidade é a própria doença, especialmente naqueles com prognóstico desfavorável.

  • No entanto, a mortalidade permanece significativamente elevada mais de 20 anos após o tratamento. As principais causas de morbidade e mortalidade a longo prazo, não relacionadas à recaída, são neoplasias secundárias e doenças cardíacas, mas também incluem doenças pulmonares e infecções.