Mucopolissacaridose tipo I

O que é Mucopolissacaridose Tipo I?

As mucopolissacaridoses são um grupo de distúrbios hereditários causados pela falta de enzimas lisossômicas específicas envolvidas na degradação de glicosaminoglicanos (GAGs).

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença hereditária autossômica recessiva rara, causada pela deficiência da enzima α-L-iduronidase, resultando no acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) dermatam e heparam sulfato em órgãos e tecidos. Se não tratada, pacientes com o fenótipo severo morrem na primeira década de vida.¹

A deficiência de alfa-L-iduronidase pode resultar em uma ampla gama de fenótipos, incluindo as síndromes de Hurler (grave), Scheie (leve) e Hurler-Scheie (intermediária). Agora é amplamente aceito que existe uma sobreposição nas características clínicas e na gravidade entre esses subtipos.²

O defeito genético envolve uma mutação no gene IDUA que codifica a alfa-L-iduronidase no cromossomo 4.³

Quão comum é a Mucopolissacaridose Tipo I? (Epidemiologia)

• A incidência estimada de MPS I é de 1 em cada 100.000 nascidos vivos.²

• O modo de herança é autossômico recessivo.³ A correlação genótipo-fenótipo é fraca.⁴

Sintomas^{4 5}

As características clínicas incluem:

• Deficiência intelectual geral.

• Baixa estatura.

• Fácies grosseiras e língua aumentada.

• Opacificação da córnea.

• Deficiência auditiva.

• Hérnias umbilicais e hérnias inguinais.

• Rigidez articular e deformidades esqueléticas.

• Cardiomiopatia e doença coronariana.

• Hepatoesplenomegalia.

• Disostose múltipla: crânio aumentado, ossos aumentados mas encurtados, pelve malformada e outros defeitos esqueléticos.

Mucopolissacaridose I-Hurler (MPS I-H)

Mucopolissacaridose I-Hurler (MPS I-H) é a forma mais severa de MPS. Ela causa morbidade multissistêmica, incluindo doença neurológica progressiva, obstrução das vias aéreas superiores, deformidade esquelética e cardiomiopatia.

Crianças afetadas parecem normais ao nascer, mas geralmente desenvolvem a aparência característica dentro do primeiro ano de vida. A idade média de início dos sintomas é de 6 meses.² O desenvolvimento funcional máximo é alcançado quando a criança tem entre 2 e 4 anos. As características típicas incluem:

• Disostose múltipla, observada em variantes graves de MPS I. O odontoide hipoplásico coloca esses pacientes em alto risco de dano à medula cervical.

• MPS I-H causa uma deformidade espinhal em 'gibbus', corrimento nasal persistente, efusões no ouvido médio e infecções frequentes do trato respiratório superior.

• Outras características incluem traços faciais 'grosseiros' e uma língua aumentada. A doença progressiva das vias aéreas superiores leva à apneia obstrutiva do sono.

• Desenvolvem-se opacificação da córnea e comprometimento cognitivo, bem como cessação do crescimento, causando baixa estatura. Rigidez articular e contraturas limitam a mobilidade.

• A doença cardíaca afeta todas as crianças com MPS I-H. A morte ocorre antes dos 10 anos de idade.

Síndrome de Scheie

Pacientes com síndrome de Scheie tendem a ser diagnosticados na adolescência com hepatomegalia, contraturas articulares, anormalidades nas válvulas cardíacas e opacificação da córnea. Sobrevivência prolongada com considerável deficiência sem comprometimento cognitivo é comum.

MPS Hurler-Scheie (I-H/S)

A MPS Hurler-Scheie (I-H/S) é normalmente diagnosticada por volta dos 6,5 anos, com manifestações esqueléticas e viscerais variáveis, sem envolvimento cognitivo. Ocorrem rigidez articular, opacificação da córnea, hérnia umbilical, fácies anormal, hepatomegalia, contraturas articulares e mielopatia cervical. A morte tende a ocorrer na casa dos 20 anos.

Diagnóstico diferencial

• Outras mucopolissacaridoses: Síndrome de Hunter (mucopolissacaridose tipo II) não apresenta opacificação da córnea e a progressão é mais lenta.

• Outras causas de deficiência intelectual geral e baixa estatura.

Investigações ^{3 4}

Diagnóstico:

• O padrão de GAGs na urina, confirmado por ensaio enzimático de iduronidase, é diagnóstico.

• Linfócitos examinados em esfregaços de sangue podem mostrar inclusões citoplasmáticas anormais.

• O diagnóstico definitivo é estabelecido por ensaio da enzima alfa-L-iduronidase usando substratos artificiais em fibroblastos cultivados ou leucócitos isolados.

• O teste de portador pode ser realizado diferenciando a atividade enzimática normal dos níveis de atividade enzimática pela metade do normal.

• Diagnóstico pré-natal: usando células cultivadas do líquido amniótico ou biópsias de vilosidades coriônicas.

• Diagnóstico molecular: difícil devido à heterogeneidade genética.

A avaliação das complicações incluirá:

• Ecocardiograma e ressonância magnética do cérebro.

• Em casos graves, a radiografia do esqueleto (especialmente da coluna) pode detectar uma deformidade gibosa da parte inferior da coluna. Uma forma leve de disostose múltipla pode ser observada no raio-X.

• Imagem por ultrassom da bainha do nervo oftálmico e da esclera é uma técnica útil para avaliar a presença de alterações morfológicas.⁶

Tratamento e gestão da Mucopolissacaridose Tipo I⁵

Os tratamentos atualmente aprovados consistem em terapia de reposição enzimática (TRE) e/ou transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). Pacientes com doença atenuada são frequentemente tratados apenas com TRE, enquanto a terapia recomendada para pacientes com síndrome de Hurler também consiste em TCTH.⁷

Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas

O transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é atualmente o padrão ouro para o tratamento de MPS I-H em pacientes diagnosticados e tratados antes dos 2-2,5 anos de idade, apresentando uma alta taxa de sucesso. No entanto, devido às dificuldades e potenciais complicações associadas ao TCTH, não é recomendado para formas menos graves de MPS I.

Terapia de reposição enzimática

A terapia de reposição enzimática (TRE) vitalícia com laronidase recombinante humana também demonstrou ser eficaz na melhoria das condições clínicas de pacientes com MPS I-H pré-transplante e na melhoria dos resultados do TCTH, por co-administração peri-transplante. ⁸

Outros tratamentos

• Cirurgia ortopédica para contraturas articulares e deformidades esqueléticas. Outros procedimentos cirúrgicos podem incluir miringotomia, reparo de hérnia e adenoidectomia/tonsilectomia.⁹

• Transplantes de córnea podem ser necessários.

• A terapia genética pode apresentar possibilidades de tratamento no futuro.¹⁰

Complicações

• Complicações ortopédicas levam a dor e imobilidade.

• Obstrução das vias aéreas superiores; anomalias progressivas das vias aéreas, craniofaciais e esqueléticas podem dificultar tanto a ventilação quanto a intubação.¹¹

• Aumento da suscetibilidade a infecções do trato respiratório.

Prognóstico

• Há uma alta morbidade e mortalidade, causando em muitos casos danos neurológicos e somáticos graves nos primeiros anos de vida.¹²

• Como mencionado acima, a sobrevivência para MPS I é muito variável, dependendo da gravidade da condição.⁴

• As causas comuns de morte incluem obstrução das vias aéreas superiores, insuficiência cardíaca e infecções do trato respiratório.

Doença residual considerável ocorre na maioria dos pacientes transplantados com MPS-IH, mas com alta variabilidade entre os pacientes.

A preservação da função cognitiva no TCTH e uma idade mais jovem no momento do transplante estão associadas a um melhor desenvolvimento cognitivo após o transplante.

O prognóstico a longo prazo de pacientes com MPS-IH que recebem TCTH pode ser melhorado reduzindo a idade no momento do TCTH por meio de um diagnóstico precoce, bem como utilizando exclusivamente doadores não portadores.¹³