Síndrome de McCune-Albright

A síndrome de McCune-Albright foi descrita pela primeira vez por Fuller Albright e Donovan McCune em 1937. Consiste em pelo menos duas características da tríade de:¹

• Displasia fibrosa poliostótica.

• Pigmentação da pele cor de café com leite.

• Hiperfunção endócrina autônoma (incluindo puberdade precoce, tireotoxicose, gigantismo hipofisário e síndrome de Cushing).

A displasia fibrosa possui três padrões clínicos: monostótico, poliostótico e forma craniofacial. Cerca de 3% das lesões estão associadas à pigmentação da pele e a distúrbios endócrinos hiperfuncionantes (síndrome de McCune-Albright).²

Genética

É geralmente causado por mosaicismo devido a uma mutação no gene Gs alfa (GNAS1). Uma mutação no gene GNAS1 ocorre pós-zigoticamente em uma célula somática. Todas as células descendentes da célula mutada podem manifestar características da síndrome de McCune-Albright.³

Epidemiologia

• A síndrome de McCune-Albright é uma doença rara com prevalência estimada entre 1/100.000 e 1/1.000.000.¹

• A puberdade precoce independente de gonadotrofina é muito mais comum em meninas afetadas do que em meninos. Outras manifestações da síndrome de McCune-Albright provavelmente ocorrem igualmente em ambos os sexos.

• Esporádico e não associado à transmissão de geração em geração.⁴

Apresentação⁴⁵

• Pode ser diagnosticado ao nascimento (presença de manchas café-com-leite), na primeira infância (em casos de displasia fibrosa poliostótica severa) ou na adolescência (desenvolvimento de puberdade precoce). O início ocorre mais frequentemente na primeira infância.

• A apresentação clínica é altamente variável, dependendo de quais dos vários componentes potenciais da síndrome predominam.

• Displasia fibrosa poliostótica marcada:
  

  • Pode envolver um único local ou múltiplos locais esqueléticos.

  • O envolvimento ósseo é frequentemente unilateral. A apresentação pode incluir marcha anormal, deformidades ósseas visíveis, dor óssea ou rigidez articular com dor (mais frequentemente devido à osteoartrose secundária). A doença pode ser clinicamente silenciosa e descoberta em radiografias de rotina, ou ocasionalmente se apresenta com uma fratura patológica.

  • Praticamente qualquer osso do corpo pode ser afetado, mas especialmente o fêmur, a tíbia, as costelas, os ossos faciais e os pequenos ossos das mãos e dos pés.

  • Múltiplas fraturas patológicas são proeminentes na infância.

  • Como resultado da combinação de puberdade precoce, fraturas recorrentes e raquitismo hipofosfatêmico, a maioria dos pacientes tem baixa estatura, a menos que haja excesso de hormônio de crescimento coexistente.

  • A escoliose é comum e pode ser progressiva.¹

  • Em casos leves, o início dos sintomas é retardado e pode incluir características mais sutis - por exemplo, assimetria facial leve, dismorfismo e leve diferença no comprimento dos membros.

  • Pacientes com mixomas frequentemente apresentam histórico de massas palpáveis nos membros, parede abdominal anterior e/ou costas. Estas podem ser dolorosas.⁶

• Anormalidades endócrinas:
  

  • Além da puberdade precoce (sangramento vaginal ou manchas e desenvolvimento de tecido mamário em meninas, aumento testicular e peniano e comportamento sexual precoce em meninos), outras endocrinopatias hiperfuncionantes podem estar envolvidas, incluindo hipertireoidismo, excesso de hormônio do crescimento, síndrome de Cushing.

  • A puberdade precoce afeta mais de 50% das meninas e se manifesta como telarca ou menarca prematura já aos 2-3 anos de idade. Também ocorre em pacientes do sexo masculino, mas é menos comum.

  • Outras endocrinopatias associadas incluem bócios (com ou sem hipertireoidismo), diabetes mellitus, acromegalia, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, nódulos tireoidianos (raramente, câncer de tireoide) e perda renal de fosfato.¹⁷

• Manchas café com leite:
  

  • Estes estão ausentes e também podem ser detectados em indivíduos saudáveis.

  • Podem ser difíceis de diagnosticar em pacientes muito jovens, mas tendem a se tornar mais evidentes com a idade.

  • As áreas comuns incluem a nuca e as fendas nasais.

  • Frequentemente terminam abruptamente na linha média e são mais comuns no lado mais afetado pelo envolvimento ósseo.

  • Elas são bastante proeminentes e têm bordas irregulares. Essas manchas café-au-lait são maiores e menos numerosas do que as lesões de bordas lisas encontradas em pacientes com neurofibromatose.

Diagnóstico diferencial

Estes dependem da apresentação e podem incluir:¹

• Neurofibromatose.

• Displasia osteofibrosa.

• Fibromas não ossificantes.

• Puberdade precoce central idiopática.

• A forma mais suave de osteogenesis imperfecta.

• Câncer de ovário.

Investigações¹

O diagnóstico é baseado na identificação de duas ou mais características clínicas típicas. Em pessoas com displasia fibrosa monostótica, a identificação de uma mutação somática ativadora do GNAS é necessária para estabelecer o diagnóstico.⁴

• Precocidade sexual: o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) - tanto em níveis basais quanto em resposta à estimulação pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) - estão abaixo dos limites normais. Os níveis de estrogênio estão elevados e os níveis de androgênios são normais em pacientes do sexo feminino. Homens afetados apresentam níveis elevados de testosterona livre e total no soro.

• As análises de sangue e urina mostram evidências de excesso de renovação óssea. Os níveis de fosfatase alcalina sérica estão elevados. O cálcio sérico pode estar normal ou ligeiramente reduzido, dependendo da extensão da osteomalácia coexistente.

• O raquitismo ou osteomalácia associado é geralmente hipofosfatêmico e hiperfosfatúrico.

• Radiografias simples de ossos geralmente mostram múltiplas áreas irregulares de lise óssea e esclerose.

• As estimativas formais de idade óssea podem ser mais altas em pacientes com precocidade sexual.

• Ultrassom: para avaliar pacientes com evidência de inchaços de tecidos moles; pode mostrar cistos ovarianos, nódulos na tireoide.

• As ressonâncias magnéticas podem ser úteis para definir a extensão da doença óssea, bem como na avaliação de lesões endócrinas associadas - por exemplo, adenoma hipofisário.

• Cintilografias ósseas com radionuclídeos: úteis para definir a extensão da atividade da doença na displasia fibrosa poliostótica.

• Uma biópsia óssea pode ser necessária para descartar malignidade em um paciente com uma lesão de crescimento rápido.

• Nódulos da tireoide em crescimento exigirão uma biópsia por aspiração com agulha fina.

Gestão¹

• Isso dependerá da apresentação individual e das anormalidades endócrinas associadas.

• O tratamento é multidisciplinar e incluirá ortopedia e endocrinologia, além de fisioterapia.

• Pacientes gravemente afetados e suas famílias provavelmente precisarão de muito apoio.

• O teste genético é possível, embora não esteja rotineiramente disponível; no entanto, o aconselhamento genético deve ser oferecido.

Doença óssea

• A doença óssea é muito difícil de tratar e não há tratamentos específicos disponíveis.

• Atividade: deve manter atividade física regular, mas isso é frequentemente difícil devido à displasia fibrosa poliostótica generalizada associada. Pode ser necessário evitar vários esportes de contato e jogos, bem como qualquer outra atividade associada ao risco de fratura.

• Os bisfosfonatos são frequentemente utilizados.¹ Alguns dados preliminares sugerem que os bisfosfonatos podem ter efeitos benéficos na doença óssea, incluindo a redução da dor óssea, a diminuição da frequência de fraturas patológicas e o retardamento da evolução da doença óssea.⁸

• Cuidados cirúrgicos ortopédicos para múltiplas fraturas ósseas e deformidades.

Puberdade precoce

• A síndrome de McCune-Albright é independente de gonadotrofinas e, portanto, a terapia contínua com GnRH não tem papel.

• Para pacientes do sexo feminino, a testolactona, um inibidor competitivo da aromatase, é usada para bloquear os efeitos do estrogênio. Isso tem se mostrado um tratamento eficaz para a puberdade precoce na síndrome de McCune-Albright.⁹

• Antagonistas do receptor de estrogênio, como o tamoxifeno, podem ter um papel terapêutico, mas ainda não foram investigados sistematicamente.¹⁰

• Outras opções de tratamento alternativo incluem o acetato de medroxiprogesterona, que é particularmente útil para controlar o sangramento menstrual. Nenhum ensaio clínico definitivo determinou a eficácia deste medicamento.

• Puberdade precoce em homens com antiandrógenos e antiestrógenos. Isso geralmente consiste em uma combinação de espironolactona e testolactona. Antiandrógenos alternativos, como cetoconazol, também podem ser usados.

Complicações

• Complicações de fraturas incluem osteomielite secundária, neuropatia compressiva, contraturas de Volkmann, algodistrofia simpática, miosite, ossificações ligamentares e pseudoartrose.

• A complicação mais grave da displasia fibrosa poliostótica é osteossarcoma, que geralmente segue a irradiação para os ossos afetados. É muito incomum, com uma taxa de incidência geral de 1% em pacientes com displasia fibrosa poliostótica. Na maioria das vezes, envolve os ossos do rosto e do fêmur.

• O envolvimento do crânio pode causar neuropatias compressivas do nervo óptico, do nervo vestibulococlear ou dos nervos cranianos localizados na base do crânio.

• Uma minoria de pacientes tem risco significativo de morte súbita perioperatória. Presume-se que isso seja secundário a cardiomiopatia ou arritmia.

• Mulheres podem ter um risco maior de câncer de mama, provavelmente devido à sua exposição prolongada a níveis elevados de estrogênio.

• Raquitismo hipofosfatêmico pode agravar ainda mais a doença óssea associada à displasia fibrosa poliostótica.¹¹

Prognóstico

• Exceto pelo pequeno subgrupo de pacientes que apresentam aumento da mortalidade perioperatória e aqueles que desenvolvem malignidades, a síndrome de McCune-Albright não está associada a um risco significativamente aumentado de mortalidade.

• A morbidade dependerá do grau de anormalidade esquelética e disfunção endócrina.

• As deformidades associadas à displasia fibrosa poliostótica resultam em graus variáveis de morbidade, variando de leve a muito grave.