Osteogênese imperfeita

Sinônimos: síndrome dos ossos frágeis, síndrome de Adair-Dighton, síndrome de Van der Hoeve, síndrome de Ekman-Lobstein

O que é osteogênese imperfeita?

A osteogênese imperfeita (OI) é uma condição hereditária que causa aumento da fragilidade óssea. Afeta principalmente os tecidos que contêm o colágeno fibrilar tipo I - por exemplo, ossos e dentes. Também afeta escleras, articulações, tendões, válvulas cardíacas e pele.

O OI era considerado uma displasia óssea autossômica dominante causada por defeitos no colágeno tipo I. No entanto, descobertas de outros genes causadores (principalmente recessivos) deram suporte a uma fisiopatologia predominantemente relacionada ao colágeno.¹

Existem sete tipos diferentes:

• Tipo I - forma mais leve: isso causa redução na quantidade de osso e formação óssea defeituosa. Devido a polipeptídeos de colágeno pro-alfa 1 ou pro-alfa 2 anormais ou diminuídos. Há osso osteoporótico com excesso de osteoblastos e osteócitos. Também causa escleras finas, tendões delgados e fracos, válvulas cardíacas finas e raiz aórtica dilatada.

• Tipo II - forma letal: casos decorrentes de novas mutações dominantes resultam em múltiplas fraturas (frequentemente ocorrendo no útero) e membros curtos devido à conversão inadequada de cartilagem mineralizada normal para matriz óssea defeituosa. O resultado é uma estrutura óssea completamente desorganizada e estruturalmente incompetente.

• Tipo III - severamente progressivo: este é um subtipo deformante. Possui quantidades variáveis de osso imaturo trançado, trabéculas desorganizadas e múltiplas ilhas de cartilagem nas epífises e metáfises. A criança pode nascer com fraturas. É caracterizado por deformidade dos ossos que aumenta com a idade e por estatura extremamente baixa devido a fraturas repetidas na infância. Comumente há dentição prejudicada, 'dentinogênese imperfeita' (DI), com dentes pequenos, azul-amarelados e malformados, secundários ao defeito do colágeno tipo 1.

• Tipo IV - forma moderadamente grave: isso é diferenciado do tipo 1 por ter escleras brancas e, do tipo III, por herança autossômica dominante.

Vários outros tipos foram recentemente descritos (tipos V, VI, VII). As mesmas mutações genéticas não estão presentes como nos tipos I-IV.

• Tipo V: isso é moderadamente deformante e os pacientes apresentam fragilidade óssea moderada a grave nos ossos longos e corpos vertebrais.³ Existem escleras de cor normal e frouxidão ligamentar. Não há DI. Tipicamente, os pacientes apresentam ossificação da membrana interóssea do antebraço com luxação da cabeça do rádio, formação de calo hiperplásico e um padrão histopatológico anormal.

• Tipo VI: esta é uma forma moderada a grave de doença dos ossos frágeis com acúmulo de osteoide devido a um defeito de mineralização, na ausência de uma perturbação do metabolismo mineral.⁴ Pacientes com OI tipo VI sofrem fraturas mais frequentes do que pacientes com OI tipo IV. As fraturas são documentadas pela primeira vez entre 4 e 18 meses de idade. As escleróticas são brancas ou levemente azuis e DI está uniformemente ausente. Todos os pacientes têm fraturas por compressão vertebral. O defeito genético subjacente ainda não é conhecido.

• Tipo VII: esta é uma forma recessiva de moderada a grave, caracterizada por fraturas ao nascimento, escleróticas azuladas, deformidade precoce dos membros inferiores, coxa vara e osteopenia.⁵ A rizomelia (encurtamento proximal dos membros) é uma característica clínica proeminente. A doença foi localizada no cromossomo 3p22-24.1, que está fora dos loci para os genes do colágeno tipo I.

Há uma lista crescente de genes associados a formas raras de OI e o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) agora lista tipos até o tipo XXII de OI.³

Nos primeiros cinco tipos de OI, o modo de herança é autossômico dominante ou envolve uma nova mutação dominante. Cerca de 90% dos pacientes têm mutações nos genes do colágeno tipo I (COL1A1 e COL1A2). No entanto, muitos outros genes foram descritos e todos são herdados de forma recessiva. ^{2 6}

Foram identificadas mutações adicionais nos genes CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, WNT1, BMP1 e TMEM38B, associadas à OI recessiva, e mutação no gene IFITM5 associada à OI dominante. Além da complexidade genética da base molecular da OI, há também uma extensa variação fenotípica.⁷

A incidência é de aproximadamente 1/15.000-1/20.000 nascidos vivos, mas isso pode estar subestimado, pois formas mais leves podem escapar do diagnóstico.⁸

É a principal causa de nanismo letal de membros curtos e displasia esquelética.

Tipo I

• Isso representa 60% de todos os casos.

• Fraturas podem ocorrer a qualquer momento a partir do período perinatal.

• Há uma incidência 7 vezes maior de fraturas em geral do que o normal, com redução do conteúdo mineral ósseo vertebral em adultos.

• Na infância, as fraturas podem ser numerosas, mas raramente levam a deformidades.

• Qualquer tipo de fratura pode ocorrer e estas se tornam menos frequentes com a idade - os membros inferiores são os mais comumente afetados.

• O crânio apresenta múltiplos ossos wormianos e a abóbada pode sobrepor-se à base, causando compressão basilar que necessita de correção cirúrgica.

• Quando os dentes são afetados, alguns podem ser mais afetados do que outros. Há descoloração com o esmalte se fraturando facilmente da dentina, causando erosão rápida em ambos os conjuntos.

• Esclera azul é um sinal importante causado pela finura da esclera, permitindo que a camada pigmentada da coroide se torne visível.

• Frequentemente há arco precoce não relacionado à hipercolesterolemia.

• Os efeitos cardíacos são importantes; eles incluem incompetência aórtica, alargamento da raiz aórtica e prolapso da válvula mitral.

• Frequentemente há hipermobilidade das articulações, com pés chatos, grandes articulações hiperextensíveis e deslocamentos.

• A audição pode ser afetada por alterações no ouvido médio.

Tipo II

• Estes são frequentemente diagnosticados durante a gravidez no ultrassom de 20 semanas.

• Nem todos os bebês morrem imediatamente com múltiplas fraturas.

• O bebê é baixo, os membros são curtos e deformados, o crânio é macio e deformado e as escleróticas são de um cinza-azulado profundo.

• Existem ossos longos amassados e costelas com contas.

Tipo III

• A criança pode nascer com fraturas e o crânio está bem ossificado.

• Há uma deformidade progressiva do crânio, ossos longos, coluna, tórax e pelve durante os primeiros anos.

• O rosto parece triangular com uma abóbada grande, olhos proeminentes e um queixo pequeno.

• A esclera é azul na infância, mas de cor normal na infância.

• Os pacientes raramente andam, mesmo após múltiplos procedimentos cirúrgicos, e têm estatura muito baixa.

• A morte precoce pode ocorrer devido a infecções respiratórias predispostas pela redução da capacidade vital associada à cifoescoliose severa.

Tipo IV

• Isso pode ser aparente ao nascimento com fraturas ou curvatura dos ossos das pernas ou fraturas recorrentes ao caminhar.

• A esclera tem cor normal na infância, com estatura reduzida e deficiência variável.

• Os pacientes podem ter a complicação de calo hiperplásico, que aparece como um inchaço vascular doloroso e inchado sobre os ossos longos.

Tipos VI-VII
Veja 'Classificação', acima.

• Outras formas de nanismo letal de membros curtos, incluindo:
  

  • Acondrogênese.

  • Nanismo tanatofórico.

  • Distrofia torácica asfixiante.

• Lesão não acidental é o principal diagnóstico diferencial na infância.

• Durante a infância tardia e adolescência: osteoporose juvenil idiopática.

Diagnóstico pré-natal, no segundo trimestre, por ultrassom nas formas mais graves. A varredura de rotina mostra encurtamento e deformidade dos membros e forma anormal do crânio. Há também ausência de mineralização e deformidade das costelas, causando uma aparência de 'rolha de champanhe' na projeção AP. Em combinação com tomografia computadorizada, ressonância magnética (RM) e testes genéticos, o diagnóstico e a previsão de fatalidade podem ser feitos antes do nascimento.¹⁰

Recomenda-se o cuidado multidisciplinar, incluindo fisioterapia, reabilitação, uso de órteses e intervenções cirúrgicas.¹¹

• Os bisfosfonatos são amplamente utilizados em pacientes com OI.¹²

• Os bisfosfonatos se ligam e estabilizam o osso ao inibir a atividade dos osteoclastos, enquanto estimulam a atividade dos osteoblastos.^{13 14}

• A administração cíclica de pamidronato intravenoso reduz a incidência de fraturas e aumenta a densidade mineral óssea, enquanto reduz a dor e aumenta os níveis de energia

  Novas terapias estão sendo investigadas que abordam não apenas a densidade mineral óssea, mas também a fragilidade óssea.⁶

Cirurgia

• As intervenções cirúrgicas incluem a colocação de haste intramedular, cirurgia para gerenciar a compressão basilar e correção da escoliose.

• Deformidades ósseas dolorosas e fraturas recorrentes são geralmente tratadas com hastes intramedulares, com ou sem osteotomias corretivas.

• Cirurgia de tecidos moles pode ser necessária, como para contraturas dos membros inferiores - por exemplo, tendão de Aquiles.

• Problemas relacionados à anestesia podem ocorrer devido à cabeça e língua relativamente grandes do paciente, e para aqueles pacientes com pescoços curtos. Deformidades torácicas podem causar complicações respiratórias. Fraturas podem ocorrer como resultado do manguito de pressão arterial ou de um torniquete, ou podem ocorrer ao mover o paciente. Hipertermia e aumento da sudorese também podem ser um problema.

Opções pré-natais

A transplantação de células-tronco mesenquimais in utero demonstrou ser segura e eficaz para osteogênese imperfeita grave.¹⁵

• A mortalidade e a morbidade são muito variáveis.

• Há expectativa de vida normal no tipo I e ela é apenas ligeiramente reduzida no tipo IV.

• Quando a deformidade é grave - por exemplo, tipo III - o paciente pode perder mobilidade e ficar confinado a uma cadeira de rodas.

• Pais com histórico de um feto afetado por OI tipo II têm um risco de 2% a 7% de ter um feto igualmente afetado em futuras gestações. A análise de DNA fetal a partir de biópsia de vilosidades coriônicas no primeiro trimestre pode ser possível.⁹

Charles Adair-Dighton foi um otorrinolaringologista inglês, nascido em Liverpool em 1885. Foi ele quem, em 1912, descreveu pela primeira vez a transmissão autossômica dominante da esclerótica azul e sua associação com a surdez de início na idade adulta.

Em 1918, van der Hoeve e de Kleyn de Utrecht descreveram uma síndrome onde ossos frágeis estavam associados a escleróticas azuis e surdez, na osteogênese tarda. Isso também foi observado pelo médico sueco, Olof Ekman.