Sinônimos: 'resistência à proteína C ativada: tipo Leiden' e 'mutação do fator V:G1691A'

Genética

Mutação do Fator V Leiden (FVL) (nomeada em homenagem à universidade holandesa onde foi descoberta) é uma mutação pontual no gene do fator de coagulação V.

• Ela possui herança autossômica dominante e é a causa mais comum de trombofilia hereditária.

• FVL é o fator de risco trombótico mais prevalente conhecido na população caucasiana (cerca de 5%).¹

• Heterozigotos têm um risco de trombose de três a cinco vezes maior. Homozygotos são muito menos comuns, mas apresentam um risco trombótico muito maior, cerca de oito vezes maior.

• Leva a um estado de hipercoagulabilidade. A mutação heterozigota FVL e a mutação G20210A no gene da protrombina são as anomalias de coagulação mais frequentes associadas à tromboembolia venosa (TEV). As duas mutações podem coexistir.

• Um indivíduo pode ser heterozigoto ou homozigoto para a mutação FVL. É difícil estimar o risco aumentado de trombose em indivíduos específicos, especialmente heterozigotos, devido à penetrância variável da tendência trombótica (interação com o restante do genótipo) e à variação em outros fatores de risco. Portadores heterozigotos têm um risco aumentado de 4 a 8 vezes de TVP e os homozigotos têm um risco 80 vezes maior.¹

• O risco de TVP associado à mutação FVL é consideravelmente menor do que a deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina III.²

NB: A mutação FVL deve ser diferenciada da deficiência de fator V, também conhecida como doença de Owren (ou parahaemofilia), que é uma coagulopatia hereditária rara.³

Fator V é um dos fatores de coagulação essenciais na cascata de coagulação. Sua forma ativa, o fator Va, atua como cofator permitindo que o fator X estimule a conversão de protrombina em trombina. A trombina então consegue clivar a fibrinogênio em fibrina, formando um coágulo de fibrina.

A proteína C ativada é um anticoagulante natural. Ela limita a formação de coágulos destruindo o fator V e reduzindo a formação adicional de trombina. A mutação FVL causa resistência à proteína C ativada, levando ao estado de hipercoagulabilidade.

• FVL está presente em cerca de 5% dos caucasianos.⁴.

• É raro ou ausente em pessoas de origem africana negra, do Extremo Oriente, australiana nativa e americana nativa.

A condição geralmente é diagnosticada após triagem de trombofilia devido a TVP ou TVE no paciente ou em um parente próximo. Também pode ser detectada após investigação por aborto recorrente.

Portadores da mutação FVL foram relatados como apresentando vários fenótipos vantajosos relacionados à hemostasia, inflamação e fertilidade. Estes incluem menor perda de sangue menstrual, risco reduzido de hemorragia intracraniana, maior sobrevivência e menor suscetibilidade à sepse grave, maior sobrevivência na síndrome do desconforto respiratório agudo e nefropatia diabética menos grave.⁴

• Testes de triagem para trombofilia hereditária devem ser realizados apenas por médicos com conhecimento especializado, capazes de explicar a relevância dos resultados ao paciente e fornecer a terapia necessária. A triagem para distúrbios trombofílicos não deve ser realizada de rotina.⁵

• Genetic testing can be performed. The polymerase chain reaction for the presence of the FVL mutation is 99% accurate. See separate article Trombofilia, que descreve investigações gerais para trombofilia.

Geral

Não há evidências de que o risco de TVP seja alto o suficiente para justificar anticoagulação de longo prazo em portadores do gene, mesmo no estado homozigoto. As diretrizes publicadas pela British Society of Haematology afirmam que:⁵

• A iniciação e a intensidade da terapia anticoagulante após o diagnóstico de trombose venosa aguda devem ser as mesmas em pacientes com e sem trombofilia hereditária.

• Testes indiscriminados para trombofilias hereditárias em pacientes não selecionados que apresentam um primeiro episódio de trombose venosa não são indicados.

• Decisões sobre a duração da anticoagulação (para toda a vida ou não) em pacientes não selecionados devem ser feitas levando em consideração se o primeiro episódio de trombose venosa foi provocado ou não, outros fatores de risco e o risco de sangramento relacionado à terapia anticoagulante, independentemente de uma trombofilia hereditária ser conhecida ou não.

• A busca de casos de parentes assintomáticos com trombofilia de baixo risco, como FVL, não é indicada.

Decisões sobre a duração ideal da anticoagulação baseiam-se numa avaliação individualizada dos riscos de recorrência de TVP/TEV e de hemorragia relacionada à anticoagulação. Na ausência de história de trombose, a anticoagulação a longo prazo não é recomendada de rotina para heterozigotos assintomáticos de FVL, embora a anticoagulação profilática possa ser considerada em contextos clínicos de alto risco.¹

No entanto, entre indivíduos heterozigotos para a mutação FVL, embora o risco de recorrência de TEV seja maior, o risco de sangramento é reconhecido como menor. Alguns especialistas estão agora recomendando considerar uma anticoagulação de duração mais longa.⁶

Mutação FVL e a pílula anticoncepcional oral combinada (COCP)/terapia de reposição hormonal (TRH)

• Não há evidências de que a triagem de rotina para a mutação FVL deva ser realizada em mulheres que iniciam o anticoncepcional oral combinado (COCP).⁷.

• O risco relativo de TVT é significativamente aumentado, mas a incidência absoluta de eventos tromboembólicos é baixa e a embolia pulmonar fatal é rara.

• O risco absoluto de TVP aumenta em mulheres com mutação FVL durante o uso de anticoncepcionais orais combinados. No entanto, esse risco ainda é menor do que o risco absoluto durante o período pós-parto da gravidez.

• Mulheres assintomáticas com histórico familiar de trombose venosa devem ser testadas se um evento tromboembólico em um parente de primeiro grau foi não provocado, ou provocado por gravidez, uso de anticoncepcionais orais ou um fator de risco menor. O resultado será mais informativo se o parente de primeiro grau tiver uma trombofilia conhecida.⁵

• A maioria das mulheres com uma trombose venosa não provocada anterior, gravidez ou trombose relacionada ao anticoncepcional oral (COCP) qualificam-se para profilaxia de trombose apenas com base no risco clínico, portanto, não é necessário realizar testes para trombofilia hereditária.

• Os anticoncepcionais orais combinados geralmente são desaconselhados em mulheres com qualquer defeito trombofílico.⁸

• É importante que as mulheres sejam informadas sobre as opções contraceptivas e também sobre os riscos de TEP e gravidez não planejada, para que possam fazer uma escolha consciente sobre contracepção.²

• O uso de triagem de trombofilia para mulheres que consideram o uso de anticoncepcionais orais combinados (COCP), que têm histórico familiar de TVP, não é claro. Mulheres com histórico familiar de TVP em um parente de primeiro grau com menos de 45 anos podem indicar uma maior probabilidade de uma trombofilia hereditária. A triagem deve ser considerada em mulheres com histórico de TVP anterior ou um forte histórico familiar de TVP que desejam usar o COCP.⁷

• Se um parente de primeiro grau com trombose venosa não foi testado para FVL, essas mulheres devem considerar um contraceptivo alternativo ou HRT transdérmico. Testar para trombofilia hereditária fornecerá uma estimativa incerta do risco e não é recomendado.⁵

• Se um parente de primeiro grau com trombose venosa foi testado e o resultado é positivo, essa mulher também deve considerar um contraceptivo alternativo ou terapia hormonal transdérmica antes de ser submetida a testes, pois um resultado negativo não exclui um risco aumentado de trombose venosa. Testar por trombofilia hereditária pode ajudar no aconselhamento de mulheres selecionadas, especialmente se uma trombofilia de alto risco foi identificada no parente sintomático.⁵

Mutação FVL e gravidez

Tromboembolismo venoso (TEV)

• A trombofilia hereditária está presente em 30-50% das mulheres com TVP associada à gravidez, sendo o FVL a trombofilia mais frequentemente identificada na população branca.⁹

• Se a administração de heparina de baixo peso molecular (HBPM) durante a gravidez é eficaz na prevenção de complicações obstétricas e TVP relacionada à gravidez em mulheres portadoras de FVL é controverso.¹⁰.

• A opinião atual muitas vezes baseia-se no consenso e no julgamento clínico dos benefícios e riscos da terapia antitrombótica em casos individuais. A opinião conjunta do hematologista, obstetra e paciente deve decidir a questão em casos não tão simples.

• As decisões terapêuticas devem ser baseadas nas circunstâncias clínicas e não nos resultados dos testes de trombofilia. Por exemplo, no caso de uma mulher mais velha (por exemplo, com mais de 35 anos) com um histórico obstétrico ruim, a decisão de tratar com heparina de baixa dose não deve ser determinada pelos resultados dos testes de trombofilia hereditária.⁵.

• A terapia antitrombótica não deve ser administrada a mulheres grávidas com base em testes para trombofilia hereditária. Ensaios clínicos randomizados com grupo de placebo ou sem tratamento em mulheres com histórico de complicações na gravidez estão em andamento.⁵

• A profilaxia com HBPM demonstrou reduzir o risco de complicações obstétricas em portadores de FVL, especialmente naqueles com eventos obstétricos anteriores. Além disso, a profilaxia com HBPM reduz o risco de TVP relacionada à gravidez.¹⁰

• O uso de HBPM durante a gravidez tem se mostrado seguro e eficaz na prevenção de TVP em pacientes suscetíveis com FVL.¹¹

• Heterozigotos não são anticoagulados de rotina, mas um histórico pessoal ou familiar de TVE ou outros fatores de risco (por exemplo, obesidade) podem torná-los candidatos à heparinização.¹²

• Assim que uma mulher estiver em trabalho de parto ou achar que está em trabalho de parto, ela deve interromper a heparina e ser reavaliada, na admissão ao hospital, pela equipe médica. Devem ser seguidas as diretrizes locais.¹²

• Aqueles considerados necessitados de anticoagulação geralmente devem receber varfarina ou heparina por pelo menos seis semanas após o parto, quando o risco de TVP é alto. É seguro amamentar enquanto estiver tomando varfarina.

Perda gestacional

• Portadores de FVL têm o dobro do risco de sofrer aborto recorrente em comparação com mulheres que não possuem essa mutação trombofílica.¹³

• Um estudo demonstrou claramente uma correlação positiva entre perdas gestacionais recorrentes e mutações no gene FVL.¹⁴

• As recomendações atuais são que mulheres que tiveram aborto no segundo trimestre sejam avaliadas para trombofilias hereditárias, incluindo FVL.¹³

• No entanto, um estudo recente mostrou que a frequência da mutação FVL não foi significativamente diferente entre pacientes com aborto espontâneo recorrente e mulheres saudáveis.¹⁵