Síndrome de Morquio

Sinônimos: mucopolissacaridose tipo IVA (deficiência de galactosamina-6-sulfatase); mucopolissacaridose tipo IVB (deficiência de beta-galactosidase)

O que é a síndrome de Morquio?¹

A síndrome de Morquio é um distúrbio de armazenamento lisossômico autossômico recessivo causado pela deficiência da enzima N-acetil-galactosamina-6-sulfato sulfatase (Morquio A) ou da enzima beta-galactosidase (Morquio B).

Foi descrito pela primeira vez em 1929 por Luis Morquio, um pediatra do Uruguai, e James Brailsford, um radiologista do Reino Unido. A divisão em tipo A e tipo B surgiu em 1976, quando casos mais leves causados por uma deficiência enzimática diferente foram reconhecidos.

Antes disso, todos os casos eram simplesmente rotulados como síndrome de Morquio e provavelmente incluíam ambos os tipos. Embora possa haver sobreposição clínica, agora é reconhecido que as características clínicas no tipo A e no tipo B são substancialmente diferentes.

Crianças afetadas têm inteligência normal e geralmente sobrevivem bem até a idade adulta. Duas formas são reconhecidas com base na deficiência enzimática:

• Tipo A: deficiência da enzima galactosamina-6-sulfatase causando degradação inadequada de glicosaminoglicanos (GAGs), sulfato de queratano (KS) e sulfato de condroitina (CS) que se acumulam em vários tecidos do corpo. KS é excretado em grandes quantidades na urina.²

• Tipo B: deficiência da enzima beta-galactosidase com acúmulo de KS em vários tecidos do corpo. O fenótipo é mais brando do que no tipo A.³

Um defeito genético foi identificado na N-acetil-galactosamina-6-sulfato sulfatase (gene GALNS) na síndrome de Morquio tipo IVA ou beta-galactosidase (gene GLB1) na síndrome de Morquio tipo IVB.

Há uma notável heterogeneidade genética com 180 mutações descritas para o gene GALNS, responsável por diferentes níveis de redução na produção de enzimas. Da mesma forma, várias mutações foram descritas para o gene GLB1.

A maioria dos glicosaminoglicanos, como o KS, é produzida na cartilagem e, portanto, acumulada lá, causando um impacto direto no desenvolvimento da cartilagem e dos ossos. Isso é responsável pela apresentação clínica.

• A incidência é desconhecida, mas as estimativas variam de 1 caso por 75.000 pessoas na Irlanda do Norte a 1 caso por 200.000 pessoas na Colúmbia Britânica.³

• A herança é um traço autossômico recessivo.

As características clínicas resultam da deposição de GAGs em vários tecidos e refletem o padrão de deposição. O sistema esquelético é, portanto, o mais afetado, mas também há envolvimento do sistema visual, sistema auditivo, sistema cardiovascular e sistema respiratório.

As manifestações clínicas da síndrome de Morquio tipo A variam de uma forma grave caracterizada por displasia óssea sistêmica severa presente ao nascimento a uma forma menos grave com envolvimento ósseo menos significativo diagnosticada na idade adulta.

Em pacientes gravemente afetados, o início dos sintomas da doença geralmente ocorre antes de 1 ano de idade e esses casos são tipicamente diagnosticados antes dos 5 anos de idade.

Eles comumente apresentam deformidade na coluna, há restrição de crescimento ou genu valgo no segundo ou terceiro ano de vida. As manifestações clínicas incluem:

• Baixa estatura (vértebras achatadas causam um tronco curto), pescoço curto, cifose ou escoliose moderada e pectus carinatum leve (peito de pombo). O efeito na altura parece estar diretamente relacionado à gravidade da doença, com a altura final sendo inferior a 120 cm em casos graves. Casos muito leves podem ter altura quase normal.

• Coluna cervical: hipoplasia do odontoide, instabilidade atlanto-axial; pode estar associada à mielopatia com perda gradual da capacidade de caminhar.

• Laxidade articular, disostose múltipla leve, quadris displásicos, joelhos grandes e instáveis, cotovelos e pulsos grandes, e pés chatos.

• As anomalias combinadas geralmente resultam em uma marcha de pato.

• Hipoplasia da face média e protrusão mandibular.

• Esmalte dos dentes fino.

• Opacificação da córnea afetando a visão.

• Infecções recorrentes das vias aéreas superiores e problemas auditivos.

• Hepatoesplenomegalia leve.

O registro internacional para Morquio A é uma excelente fonte de informações sobre as manifestações clínicas e os resultados de pacientes com a síndrome de Morquio tipo A.⁶

As manifestações clínicas do tipo B são distintas do tipo A, com estatura normal ou quase normal, desenvolvimento normal do pescoço e ausência de perda auditiva e hepatomegalia. As manifestações clínicas incluem:

• Platyspondilia das vértebras.

• Displasia dos ossos longos.

• Instabilidade atlanto-occipital.

• Genu valgo.

• Anormalidades na marcha.

• Opacificação da córnea.

• Displasia epifisária múltipla.

• Outras mucopolissacaridoses.

• Uma vez que haja suspeita clínica do diagnóstico, testes bioquímicos são indicados

• A abordagem convencional é testar para GAGs totais na urina e, se for positivo, prosseguir para a medição da atividade da enzima GALNS. No entanto, os testes de urina são testes de triagem e podem ser falsamente negativos; a recomendação atual é realizar testes enzimáticos ou moleculares para confirmar ou descartar o diagnóstico da síndrome de Morquio.

• A medição quantitativa de GAGs na urina identifica a elevação de GAGs urinários e pode ser usada para rastrear qualquer mucopolissacaridose. A medição qualitativa identifica a elevação de GAGs específicos e ajuda no diagnóstico diferencial de várias mucopolissacaridoses. A identificação positiva de KS é geralmente específica para a síndrome de Morquio.

• O teste de atividade enzimática é essencial para o diagnóstico da síndrome de Morquio. Leucócitos ou fibroblastos dérmicos cultivados são fortemente recomendados para o teste de atividade enzimática para confirmar os resultados do rastreamento.

• Testes moleculares também podem ser usados para confirmar o diagnóstico em muitos pacientes. No entanto, duas mutações causadoras conhecidas ou prováveis podem não ser identificadas em todos os casos da síndrome de Morquio.

• Em todos os casos suspeitos de síndrome de Morquio, deve-se realizar uma avaliação radiológica como parte do processo de diagnóstico. Como os achados radiológicos podem ser variáveis, recomenda-se realizar um levantamento esquelético que permita a avaliação de várias partes do corpo, incluindo o crânio, a coluna, os quadris e os membros.

• Os achados radiológicos na síndrome de Morquio incluem hipoplasia do odontoide, subluxação atlanto-axial, costelas alargadas, tórax curto, epífises femorais capitais achatadas, coxa valga, platiespondilia universal, bico anterior das vértebras e ulna curta.

• A tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) do tronco encefálico e da coluna cervical são úteis na avaliação da hipoplasia do odontoide e na identificação precoce da compressão da medula espinhal (CME).

• Diagnóstico pré-natal: a atividade enzimática pode ser medida em amniócitos ou vilosidades coriônicas.

• A determinação do estado de portador por análise enzimática nem sempre é possível porque há uma sobreposição na atividade enzimática entre portadores e a população normal.

• A detecção de mutações genéticas pode ser usada em testes de portadores, embora os testes nem sempre sejam precisos.

• Pacientes com síndrome de Morquio e suas famílias precisam de um manejo multidisciplinar individualizado. Isso inclui aconselhamento genético, terapias de suporte, fisioterapia e intervenções ortopédicas.

• Procedimentos cirúrgicos ortopédicos realizados por uma equipe bem treinada melhoram a qualidade de vida, previnem complicações e podem aumentar a sobrevivência. Estes incluem:

  • Descompressão e fusão da coluna cervical superior - necessário para tratar a instabilidade e a compressão da medula espinhal.

  • Problemas na articulação do quadril levam a uma dificuldade progressiva para caminhar, com muitas crianças tornando-se dependentes de cadeira de rodas na adolescência. Cirurgia (por exemplo, osteotomia femoral) é frequentemente necessária nesses pacientes para preservar a articulação do quadril. A cirurgia de substituição da articulação pode ser necessária em adultos com artrite severa e dor.

• A terapia de reposição enzimática e o transplante de células-tronco hematopoéticas estão disponíveis para pacientes com MPS IVA, mas nenhum tem impacto suficiente nas lesões ósseas e cartilaginosas.⁹

• Instabilidade atlanto-axial.

• A anestesia geral pode ser particularmente perigosa devido à dificuldade em manejar as vias aéreas, bem como possíveis disfunções pulmonares e cardíacas.

• Anormalidades esqueléticas podem causar problemas de mobilidade e dor.

• Compressão da medula espinhal e mielopatia cervical.

• apneia obstrutiva do sono.

• Comprometimento pulmonar (deformidades esqueléticas) e predisposição a infecções torácicas (imobilidade).

• Doença valvular (espessamento das válvulas aórtica e mitral) e doença cardíaca coronariana.

• Déficits auditivos.

• Deficiência visual: opacificação da córnea.

• Cáries dentárias (anormalidades do esmalte).

• A idade no diagnóstico, a progressão natural da doença e a gravidade dos sintomas são determinados pela gravidade da doença, que pode estar associada a mutações genéticas específicas.

• O desenvolvimento mental é geralmente normal, pois o sistema nervoso central geralmente não é afetado.

• Pacientes com uma forma grave da doença muitas vezes não sobrevivem além da segunda ou terceira década de vida, devido à instabilidade cervical e comprometimento pulmonar.

• A sobrevivência até a idade adulta é comum e, em pacientes com sintomas menos graves, a expectativa de vida pode ser normal.

• Mulheres menos gravemente afetadas deram à luz filhos, embora o parto seja sempre por cesariana.