Distúrbios de armazenamento de glicogênio

O que é glicogênio?

O glicogênio é um polímero de glicose em cadeia ramificada e serve como um reservatório dinâmico, mas limitado, de glicose, principalmente no fígado, músculo esquelético, coração e, às vezes, no sistema nervoso central e nos rins.¹ Existem várias enzimas diferentes envolvidas na síntese, utilização e degradação do glicogênio no corpo.

Os distúrbios de armazenamento de glicogênio (GSDs) são um grupo de erros inatos do metabolismo herdados, causados por deficiência ou disfunção dessas enzimas.²

• Erros na síntese de glicogênio resultam em uma produção reduzida de glicogênio normal ± deposição de cadeias de glicogênio anormalmente ramificadas.

• Erros de degradação bloqueiam a formação de glicose a partir do glicogênio, levando à hipoglicemia e ao acúmulo patológico de glicogênio nos tecidos.

Esses erros metabólicos podem ser confinados apenas ao fígado e músculos, mas alguns causam uma patologia mais generalizada e afetam tecidos como os rins, coração e intestino. A classificação GSD é baseada na deficiência enzimática e no tecido afetado.³

• A incidência geral de GSD é estimada em 1 caso por 20.000-43.000 nascidos vivos.⁴

• O Tipo I é o mais comum (25% de todos os GSDs).

• Suspeitar em bebês e crianças com restrição de crescimento, hipoglicemia e hepatomegalia.

• Em jovens e adultos, a GSD tende a se manifestar com fadiga e fraqueza ao se exercitar, e com miosite ou miopatia.

• Autossômico recessivo (I, II, III, IV, V, VI, VII, alguns IX, XI, 0). Ambos os pais são portadores. A chance de um irmão ser afetado é de 1 em 4.

• Ligado ao X (alguns IX).

Veja o artigo separado sobre Doença de Armazenamento de Glicogênio de Von Gierke.

• Enzimas afetadas: deficiências de translocase de glicose-6-fosfatase.

• Características clínicas:
  

  • Como na doença de Von Gierke, com expressão clínica variável, mas também imunossupressão (funções de neutrófilos alteradas) levando a infecções. Pneumonia e infecções orais são frequentemente observadas.

  • Pode sofrer de diarreia grave devido à infiltração granulomatosa da mucosa colônica.

• Tratamento: como na doença de Von Gierke, mas evite infecções. Pode ser necessário antibióticos profiláticos.

• Enzimas afetadas: causado por mutações no gene que codifica a alfa-glicosidase ácida (GAA), a enzima que decompõe o glicogênio nos lisossomos. Uma vez no lisossomo, o glicogênio pode escapar após a degradação completa pela GAA na forma de glicose. A deficiência da enzima leva ao acúmulo lisossomal de glicogênio em múltiplos tecidos, mas os músculos cardíacos e esqueléticos são os mais gravemente afetados.

• Características clínicas: A doença de Pompe afeta pessoas de todas as idades com diferentes graus de gravidade. Dois tipos amplos são reconhecidos com base no início dos sintomas e na presença ou ausência de cardiomiopatia:

  • A forma mais grave, referida como doença de Pompe de início infantil clássico é caracterizada pela idade de início de até 12 meses, cardiomiopatia hipertrófica rapidamente progressiva, obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, hipotonia e fraqueza muscular, dificuldade respiratória e perda progressiva da ventilação independente. Dificuldades respiratórias, problemas de alimentação e macroglossia são comuns. O desenvolvimento motor é significativamente atrasado, e os principais marcos de desenvolvimento muitas vezes não são alcançados. Apenas uma pequena porcentagem de pacientes não tratados sobrevive além de 1 ano de idade e a principal causa de morte é a insuficiência cardíaca e respiratória.

  • Doença de Pompe de início tardio menos devastadora manifesta-se a qualquer momento após os 12 meses de idade, geralmente sem envolvimento cardíaco significativo. Pacientes de início tardio comumente apresentam sintomas de miopatia proximal da cintura dos membros. A progressão dos sintomas é relativamente lenta, mas leva, em última análise, a fraqueza muscular profunda e atrofia, dependência de cadeira de rodas e insuficiência respiratória devido ao envolvimento do diafragma. Sintomas adicionais incluem disartria e disfagia, osteoporose, escoliose, apneia do sono, neuropatia de pequenas fibras, perda auditiva, função gástrica prejudicada, envolvimento do trato urinário e do esfíncter anal, dor e fadiga, bem como risco de arritmia cardíaca e aneurismas cerebrais e intracranianos.

• Tratamento: o pilar do tratamento agora é a terapia de reposição enzimática.

Sinônimos: doença de Forbes, doença de Forbes-Cori

• Enzima afetada: enzima desramificadora de glicogênio. Deposição de estrutura anormal de glicogênio.

• Tecidos afetados: fígado e músculo.

• Características clínicas:
  

  • Convulsões na infância, hipoglicemia, crescimento deficiente, hepatomegalia, miopatia progressiva moderada.

  • Os sintomas podem regredir com a idade.

  • Alguns casos de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular foram relatados.⁸

• Características bioquímicas específicas: hiperlipidemia.

• Tratamento: como no tipo I; também suplementos de proteína para distúrbio muscular.

• Enzima afetada: transglucosidase (enzima de ramificação do glicogênio). Formas de glicogênio estruturalmente anormais.

• Tecidos afetados: muitos, incluindo o fígado. Variante rara afeta os nervos periféricos.

• Características clínicas:
  

  • Hepatomegalia, falha no desenvolvimento, cirrose, esplenomegalia, icterícia, hipotonia, marcha anserina, lordose lombar.

• Tratamento: a adesão a um regime alimentar pode reduzir o tamanho do fígado, prevenir a hipoglicemia e melhorar o crescimento e o desenvolvimento. Gestão da falência de órgãos conforme necessário.

• Complicações: incluem carcinoma hepatocelular, falência hepática, insuficiência cardíaca, disfunção nervosa e arritmia ventricular.

• Prognóstico: principalmente morte até os 4 anos, devido à cirrose e hipertensão portal.

Veja o artigo separado sobre Doença de Armazenamento de Glicogênio de McArdle.

No passado, os tipos VIII e X eram considerados condições distintas, mas agora são classificados com o tipo VI.

• Enzima afetada: fosforilase hepática.

• Tecidos afetados: fígado; há uma forma cardíaca rara.

• Características clínicas:
  

  • A variante mais comum é ligada ao X e, portanto, geralmente afeta apenas os homens.

  • Hepatomegalia, hipoglicemia, restrição de crescimento, hiperlipidemia.

• Características bioquímicas específicas: cetose leve, hiperlipidemia.

• Tratamento: transplante cardíaco para a forma cardíaca rara. Pode ser necessário alimentar frequentemente para evitar hipoglicemia.

• Prognóstico: geralmente, uma vida útil normal.

Veja o artigo separado sobre Deficiência de Fosfofrutoquinase.

• Enzima afetada: quinase fosforilase hepática.¹²

• Tecidos afetados: fígado.

• Características clínicas:: divididos em tipos IXa e IXb; ambos são relativamente benignos. Os sintomas clínicos no tipo IXa incluem hepatomegalia, restrição de crescimento, hiperlipidemia e cetose em jejum. As anormalidades clínicas e bioquímicas desaparecem gradualmente na idade adulta.¹²

• Enzima afetada: transportador de glicose 2 (GLUT2).

• Características clínicas: hepatomegalia, intolerância à glicose e galactose, hipoglicemia em jejum, nefropatia tubular proximal e baixa estatura severa. Os sintomas persistem na idade adulta.

• Tratamento: não há terapia específica disponível. Tratamento sintomático para fornecer homeostase de glicose estável e compensar as perdas renais de vários solutos.

O tipo 0 de GSD é uma forma rara, representando menos de 1% de todos os casos.

• Enzima afetada: sintase de glicogênio hepático.

• Tecidos afetados: fígado.

• Características clínicas: jejum, hipoglicemia cetótica ao interromper a alimentação noturna em bebês ou entre as refeições em crianças mais velhas. Convulsões podem ocorrer. Hiperglicemia pós-prandial. Fadiga e cãibras musculares após esforço. Restrição leve de crescimento em alguns casos.

• Características bioquímicas específicas:
  

  • Hipoglicemia, cetose, lactato em jejum elevado.

  • Glicosúria e cetonúria ocorrem após o café da manhã e, portanto, podem ser confundidas com diabetes mellitus.

• Tratamento: dieta adequada e prevenção da hipoglicemia em jejum.

• Prognóstico: crescimento normal e desenvolvimento intelectual se diagnosticado precocemente e episódios de hipoglicemia forem prevenidos.

• Exames de sangue:
  

  • Glicose no sangue: hipoglicemia é provável.

  • LFTs: monitoramento para insuficiência hepática.

  • Cálculo do gap aniónico: se a glicose estiver baixa, isso pode indicar acidemia láctica.

  • Urate: pode haver níveis elevados de urato e até mesmo gota associada.

  • Testes de função renal.

  • Creatina quinase.

  • FBC: pode haver (raramente) anemia, neutropenia.

  • Estudos de coagulação: pode ocorrer tendência aumentada de sangramento.

  • Lipídios: hiperlipidemia ocorre em alguns tipos de GSD.

• Exames de urina: mioglobinúria após exercício - encontrada em 50% das pessoas com doença de McArdle.

• Imagem:
  

  • Ultrassonografia abdominal: hepatomegalia.

  • Ecocardiografia: envolvimento cardíaco em certos tipos de GSD.

• A biópsia do fígado, músculo ou outros tecidos fornece um diagnóstico definitivo. No entanto, a biópsia foi amplamente substituída por testes genéticos.

• Análise bioquímica direta de tecidos para conteúdo de glicogênio e gordura e análise de enzimas.

• Outros testes:
  

  • Teste de estimulação com glucagon: na GSD não há o aumento normal da glicose no sangue.

  • Análise de DNA de linfócitos periféricos para a doença de McArdle.

Diagnóstico pré-natal

• Aconselhamento genético.

• Encaminhamento a um geneticista para possível investigação e diagnóstico pré-natal.

• Em GSD afetando o músculo, exclua as distrofias musculares (incluindo Distrofia muscular de Duchenne) e distúrbios musculares secundários, incluindo polimiosite.