Distúrbios de armazenamento de glicogênio

O que é glicogênio?

O glicogênio é um polímero de glicose em cadeia ramificada e serve como um reservatório dinâmico, mas limitado, de glicose, principalmente no fígado, músculo esquelético, coração e, às vezes, no sistema nervoso central e nos rins.¹ There are a number of different enzymes involved in glycogen synthesis, utilisation and breakdown within the body.

O que são distúrbios de armazenamento de glicogênio?

Os distúrbios de armazenamento de glicogênio (GSDs) são um grupo de erros inatos do metabolismo herdados, causados por deficiência ou disfunção dessas enzimas.²

• Erros na síntese de glicogênio resultam em uma produção reduzida de glicogênio normal ± deposição de cadeias de glicogênio anormalmente ramificadas.

• Erros de degradação bloqueiam a formação de glicose a partir do glicogênio, levando à hipoglicemia e ao acúmulo patológico de glicogênio nos tecidos.

Esses erros metabólicos podem ser confinados apenas ao fígado e músculos, mas alguns causam uma patologia mais generalizada e afetam tecidos como os rins, coração e intestino. A classificação GSD é baseada na deficiência enzimática e no tecido afetado.³

Quão comuns são os distúrbios de armazenamento de glicogênio? (Epidemiologia)

• A incidência geral de GSD é estimada em 1 caso por 20.000-43.000 nascidos vivos.⁴

• O Tipo I é o mais comum (25% de todos os GSDs).

Sintomas de distúrbios de armazenamento de glicogênio (apresentação)

• Suspeitar em bebês e crianças com restrição de crescimento, hipoglicemia e hepatomegalia.

• Em jovens e adultos, a GSD tende a se manifestar com fadiga e fraqueza ao se exercitar, e com miosite ou miopatia.

Padrões de herança

• Autossômico recessivo (I, II, III, IV, V, VI, VII, alguns IX, XI, 0). Ambos os pais são portadores. A chance de um irmão ser afetado é de 1 em 4.

• Ligado ao X (alguns IX).

Tipo Ia: Doença de Von Gierke

See the separate article on Doença de Armazenamento de Glicogênio de Von Gierke.

Tipo Ib⁵

• Enzimas afetadas: deficiências de translocase de glicose-6-fosfatase.

• Características clínicas:
  

  • Como na doença de Von Gierke, com expressão clínica variável, mas também imunossupressão (funções de neutrófilos alteradas) levando a infecções. Pneumonia e infecções orais são frequentemente observadas.

  • Pode sofrer de diarreia grave devido à infiltração granulomatosa da mucosa colônica.

• Tratamento: como na doença de Von Gierke, mas evite infecções. Pode ser necessário antibióticos profiláticos.

Tipo II: Doença de Pompe (deficiência de maltase ácida)⁶

• Enzimas afetadas: causado por mutações no gene que codifica a alfa-glicosidase ácida (GAA), a enzima que decompõe o glicogênio nos lisossomos. Uma vez no lisossomo, o glicogênio pode escapar após a degradação completa pela GAA na forma de glicose. A deficiência da enzima leva ao acúmulo lisossomal de glicogênio em múltiplos tecidos, mas os músculos cardíacos e esqueléticos são os mais gravemente afetados.

• Características clínicas: A doença de Pompe afeta pessoas de todas as idades com diferentes graus de gravidade. Dois tipos amplos são reconhecidos com base no início dos sintomas e na presença ou ausência de cardiomiopatia:

  • The most severe form, referred to as doença de Pompe de início infantil clássico is characterised by the age of onset at up to 12 months, rapidly progressive hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular outflow obstruction, hypotonia and muscle weakness, respiratory distress, and progressive loss of independent ventilation. Breathing difficulties, feeding problems, and macroglossia are common. Motor development is significantly delayed, and major developmental milestones are often not achieved. Only a small percentage of untreated patients survive beyond 1 year of age and the main cause of death is cardiac and respiratory failure.

  • Doença de Pompe de início tardio menos devastadora manifests any time after 12 months of age, usually without significant cardiac involvement. Late-onset patients commonly present with the symptoms of proximal limb-girdle myopathy. The progression of the symptoms is relatively slow but ultimately leads to profound muscle weakness and wasting, wheelchair dependency, and respiratory failure due to the involvement of the diaphragm. Additional symptoms include dysarthria and dysphagia, osteoporosis, scoliosis, sleep apnoea, small fibre neuropathy, hearing loss, impaired gastric function, urinary tract and anal sphincter involvement, and pain and fatigue, as well as a risk of cardiac arrhythmia and cerebral and intracranial aneurysms.

• Tratamento: o pilar do tratamento agora é a terapia de reposição enzimática.

Tipo III: Doença de Cori⁷

Sinônimos: doença de Forbes, doença de Forbes-Cori

• Enzima afetada: enzima desramificadora de glicogênio. Deposição de estrutura anormal de glicogênio.

• Tecidos afetados: fígado e músculo.

• Características clínicas:
  

  • Convulsões na infância, hipoglicemia, crescimento deficiente, hepatomegalia, miopatia progressiva moderada.

  • Os sintomas podem regredir com a idade.

  • Alguns casos de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular foram relatados.⁸

• Características bioquímicas específicas: hiperlipidemia.

• Tratamento: como no tipo I; também suplementos de proteína para distúrbio muscular.

Tipo IV: Doença de Andersen (amilopectinose)⁹

• Enzima afetada: transglucosidase (enzima de ramificação do glicogênio). Formas de glicogênio estruturalmente anormais.

• Tecidos afetados: muitos, incluindo o fígado. Variante rara afeta os nervos periféricos.

• Características clínicas:
  

  • Hepatomegalia, falha no desenvolvimento, cirrose, esplenomegalia, icterícia, hipotonia, marcha anserina, lordose lombar.

• Tratamento: a adesão a um regime alimentar pode reduzir o tamanho do fígado, prevenir a hipoglicemia e melhorar o crescimento e o desenvolvimento. Gestão da falência de órgãos conforme necessário.

• Complicações: include hepatocellular carcinoma, falência hepática, insuficiência cardíaca, disfunção nervosa e arritmia ventricular.

• Prognóstico: principalmente morte até os 4 anos, devido à cirrose e hipertensão portal.

Tipo V: Doença de McArdle

See the separate article on Doença de Armazenamento de Glicogênio de McArdle.

Tipo VI: Doença de Hers¹⁰

No passado, os tipos VIII e X eram considerados condições distintas, mas agora são classificados com o tipo VI.

• Enzima afetada: fosforilase hepática.

• Tecidos afetados: fígado; há uma forma cardíaca rara.

• Características clínicas:
  

  • A variante mais comum é ligada ao X e, portanto, geralmente afeta apenas os homens.

  • Hepatomegalia, hipoglicemia, restrição de crescimento, hiperlipidemia.

• Características bioquímicas específicas: cetose leve, hiperlipidemia.

• Tratamento: transplante cardíaco para a forma cardíaca rara. Pode ser necessário alimentar frequentemente para evitar hipoglicemia.

• Prognóstico: geralmente, uma vida útil normal.

Tipo VII: Doença de Tarui

See the separate article on Deficiência de Fosfofrutoquinase.

Tipo IX¹¹

• Enzima afetada: quinase fosforilase hepática.¹²

• Tecidos afetados: fígado.

• Características clínicas:: divididos em tipos IXa e IXb; ambos são relativamente benignos. Os sintomas clínicos no tipo IXa incluem hepatomegalia, restrição de crescimento, hiperlipidemia e cetose em jejum. As anormalidades clínicas e bioquímicas desaparecem gradualmente na idade adulta.¹²

Tipo XI: Síndrome de Fanconi-Bickel¹³

• Enzima afetada: transportador de glicose 2 (GLUT2).

• Características clínicas: hepatomegalia, intolerância à glicose e galactose, hipoglicemia em jejum, nefropatia tubular proximal e baixa estatura severa. Os sintomas persistem na idade adulta.

• Tratamento: não há terapia específica disponível. Tratamento sintomático para fornecer homeostase de glicose estável e compensar as perdas renais de vários solutos.

Tipo 0^{14 15}

O tipo 0 de GSD é uma forma rara, representando menos de 1% de todos os casos.

• Enzima afetada: sintase de glicogênio hepático.

• Tecidos afetados: fígado.

• Características clínicas: jejum, hipoglicemia cetótica ao interromper a alimentação noturna em bebês ou entre as refeições em crianças mais velhas. Convulsões podem ocorrer. Hiperglicemia pós-prandial. Fadiga e cãibras musculares após esforço. Restrição leve de crescimento em alguns casos.

• Características bioquímicas específicas:
  

  • Hipoglicemia, cetose, lactato em jejum elevado.

  • Glicosúria e cetonúria ocorrem após o café da manhã e, portanto, podem ser confundidas com diabetes mellitus.

• Tratamento: dieta adequada e prevenção da hipoglicemia em jejum.

• Prognóstico: crescimento normal e desenvolvimento intelectual se diagnosticado precocemente e episódios de hipoglicemia forem prevenidos.

Investigações

• Exames de sangue:
  

  • Glicose no sangue: hipoglicemia é provável.

  • LFTs: monitoramento para insuficiência hepática.

  • Cálculo do gap aniónico: se a glicose estiver baixa, isso pode indicar acidemia láctica.

  • Urate: pode haver níveis elevados de urato e até mesmo gota associada.

  • Testes de função renal.

  • Creatina quinase.

  • FBC: pode haver (raramente) anemia, neutropenia.

  • Estudos de coagulação: pode ocorrer tendência aumentada de sangramento.

  • Lipídios: hiperlipidemia ocorre em alguns tipos de GSD.

• Exames de urina: mioglobinúria após exercício - encontrada em 50% das pessoas com doença de McArdle.

• Imagem:
  

  • Ultrassonografia abdominal: hepatomegalia.

  • Ecocardiografia: envolvimento cardíaco em certos tipos de GSD.

• A biópsia do fígado, músculo ou outros tecidos fornece um diagnóstico definitivo. No entanto, a biópsia foi amplamente substituída por testes genéticos.

• Análise bioquímica direta de tecidos para conteúdo de glicogênio e gordura e análise de enzimas.

• Outros testes:
  

  • Teste de estimulação com glucagon: na GSD não há o aumento normal da glicose no sangue.

  • Análise de DNA de linfócitos periféricos para a doença de McArdle.

Diagnóstico pré-natal

• Aconselhamento genético.

• Encaminhamento a um geneticista para possível investigação e diagnóstico pré-natal.

Diagnósticos diferenciais¹⁶

• In GSD affecting muscle, exclude the muscular dystrophies (including Distrofia muscular de Duchenne) and secondary disorders of muscle, including polimiosite.