Miastenia gravis

O que é a miastenia grave?

A miastenia grave (MG) é uma desordem da transmissão neuromuscular, resultante da ligação de autoanticorpos a componentes da junção neuromuscular, mais comumente ao receptor de acetilcolina.¹ This leads to muscular weakness with easy 'fatiguability', which is worse on exercise and improves with rest.

A MG deve ser classificada de acordo com:^{2 3}

• A especificidade do anticorpo: acetilcolina; tirosina quinase do receptor específico do músculo (MuSK); proteína 4 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP4), ou seronegativo.

• Histologia do timo: timite, timoma ou atrofia.

• Idade de início: criança, ou com menos de 50 anos ou mais de 50 anos.

• Tipo de curso: ocular ou generalizado.

Miastenia gravis seronegativa

• Existe um subgrupo de pacientes com MG, que são seronegativos aos testes habituais, mas possuem autoanticorpos contra MuSK (em até 40%).⁴

• São predominantemente do sexo feminino, geralmente com menos de 40 anos de idade, um terço não respondendo aos medicamentos anticolinesterase, mas quase metade respondendo à imunossupressão com corticosteroides.

• Miastenia grave é rara. Um especialista em neurologia pode atender a um caso a cada 3-4 anos. A incidência varia de 1,7 a 21,3 por milhão de pessoas/ano. A taxa global é de 5,3 por milhão de pessoas/ano.

• A prevalência de miastenia gravis varia de acordo com a localização e varia de 1,5 a 36,7 casos por 100.000 habitantes. Isso leva a estimativas de aproximadamente 56.000 a 123.000 casos totais na Europa e 60.000 casos nos Estados Unidos.

• A incidência máxima ocorre na terceira ou quarta década para as mulheres e na sexta ou sétima década para os homens.

• O diagnóstico está sendo feito com mais frequência em idosos, em uma população na qual a proporção de sexo é aproximadamente igual. A maior frequência de diagnósticos na população idosa é considerada responsável pelo aumento observado na prevalência.

• Observa-se que a origem étnica influencia tanto a prevalência quanto a apresentação da miastenia. Por exemplo, os diagnósticos são mais comuns em mulheres com origens hispânicas, asiáticas ou afro-americanas.

• Na maioria dos pacientes, anticorpos dominantes IgG1 contra os receptores de acetilcolina causam fraqueza fatigável dos músculos esqueléticos. Nos demais, uma proporção variável possui anticorpos contra MuSK.^{4 6}

• Cerca de 15% dos pacientes com MG têm um timoma e 30-50% dos pacientes com timoma também apresentam MG.⁷

• A condição às vezes pode ser herdada, embora exista uma predisposição para doenças autoimunes serem comuns em famílias.

• A Herança Mendeliana Online no Homem (OMIM) lista muitas entradas sob MG, embora a maioria sejam síndromes miastênicas. Apenas uma é chamada de miastenia gravis. Isso sugere uma associação da MG com HLA B8 e DR3. Em relação às anomalias genéticas subjacentes, os estudos estão em andamento.⁸

Quase todos os pacientes com miastenia grave terão manifestações oculares em algum momento durante o curso da doença. Embora os sintomas oculares sejam frequentemente os primeiros a aparecer, a maioria dos pacientes evolui para MG generalizada e apenas 15% continuam a apresentar queixas oculares isoladas durante todo o curso da doença.¹⁰

A apresentação clínica varia de fraqueza leve de grupos musculares limitados (classe I, ou miastenia ocular, MG) a fraqueza severa de múltiplos grupos musculares (classe V, ou MG severa generalizada).

• Os músculos se cansam mais facilmente após o exercício:

  • Esta é uma característica utilizada na realização do diagnóstico.

  • Por exemplo, fazer o paciente contar até 50. À medida que se aproxima de 50, a voz dele fica menos audível devido à fadiga.

  • Alternativamente, peça ao paciente para manter a cabeça imóvel e olhar para o seu dedo, que está acima do nível da testa. Assim, o paciente deve olhar para cima e permanecer olhando para cima. Pacientes com envolvimento dos músculos oculares geralmente não conseguem fazer isso por mais de alguns segundos.

• Caída das pálpebras superiores é típica com fraqueza dos músculos oculares externos, causando diplopia.⁹ Patients may tilt their head upwards to compensate.

• A fraqueza é mais acentuada nos músculos proximais e a fraqueza isolada dos músculos dos membros é a característica inicial em uma minoria de pacientes.

• Weakness of the following muscles may also be seen:
  

  • Músculos pequenos das mãos (extensores dos dedos).

  • Músculos deltoide e tríceps.

  • Músculos bulbares - comuns, causando um som nasal na fala que fica arrastada.

  • Músculos faciais - muito comuns, produzindo um sorriso horizontal anormal com sobrancelha franzida que compensa a ptose.

  • Músculos envolvidos na mastigação - assim, a alimentação pode se tornar difícil e músculos fracos podem fazer a mandíbula cair, fazendo com que o paciente fique com queixo apoiado na mão para sustentá-lo.

  • Flexores e extensores da cabeça - costumam ser fracos.

• Fraqueza simétrica de vários outros músculos pode causar dificuldades ao caminhar, sentar-se ou até mesmo manter a cabeça erguida.

• Não há atrofia muscular nem fasciculações. O tônus está normal. A sensação não está prejudicada e os reflexos tendinosos estão normais.

• Podem ocorrer convulsões.

• Pessoas com MG são resistentes à succinilcolina (usada para proporcionar bloqueio neuromuscular de curta duração durante cirurgias), mas podem desenvolver bloqueio duplo, resultando em recuperação atrasada.

Progressão

Na maioria dos pacientes, a progressão da doença ocorrerá dentro do primeiro ano após o início e dentro de dois anos em até 80% dos casos.⁹ If patients have restricted ocular disease for two years without developing generalised MG, they are not likely to develop it later. When weakness is limited to the extrinsic ocular muscles and levator palpebrae superioris, the disease is called ocular myasthenia.¹⁰

• O padrão mais comum é que a doença se espalhe de leve para moderada ou grave ao longo de semanas ou meses, embora às vezes a doença possa permanecer restrita aos músculos oculares externos e às pálpebras por anos.

• Na fraqueza severa e generalizada, é raro que os músculos oculares não sejam afetados.

• A doença está confinada aos músculos oculares em apenas cerca de 15% dos pacientes.

• Doença intercorrente, medicamentos, gravidez, emoções e hipocalemia podem todos agravar a fraqueza e podem precipitar rapidamente uma crise miastênica e insuficiência respiratória.

• Remissões espontâneas são raras. Remissões completas e prolongadas são ainda mais raras. A maioria das remissões após o tratamento ocorre nos primeiros três anos da doença.

Comprometimento respiratório

• Monitorar a pO₂ or oxygen saturation is not enough, as vital capacity can decrease markedly before these parameters change.

• A melhor abordagem é monitorar regularmente a capacidade vital, volume corrente, força inspiratória negativa e gases sanguíneos nesses pacientes.

Existem vários medicamentos que podem agravar a condição. Devem ser usados com cautela se forem essenciais, mas é melhor evitá-los:

Medicamentos que podem agravar a miastenia gravis

Causas de fraqueza muscular generalizada

• Síndromes miastênicas: doenças da junção neuromuscular resultantes de patologias imunológicas, tóxicas ou genéticas, incluindo:¹³

  • Síndrome miastênica de Lambert-Eaton - associated with small-cell lung cancer; may occur many years before detectable lesion.

  • Distúrbios autoimunes.

  • Síndromes miastênicas congênitas.

• Multiple sclerosis (MS) - hyperreflexia and extensor plantar response can be seen, which help differentiate it from MG.

• Doença do neurônio motor (DNM) - usually features of lower motor neurone (LMN) disease with wasting and fasciculation are present.

• Hipertireoidismo.

• Myalgic encephalomyelitis (ME) - 'chronic fatigue syndrome' - will have vague feelings of exhaustion made worse by any effort and no neurological signs to accompany it unless from disuse. The specific tests for MG will be negative.

• Outras miopatias - podem apresentar fasciculação e aumento da creatina quinase (CK).

• Toxinas e drogas - por exemplo, intoxicação por botulina, organofosforados.

• Aguda síndrome de Guillain-Barré - the motor type will have LMN features.

Causas dos sintomas oculares

• síndrome de Horner - is usually unilateral. The eyelid may droop but the pupil is smaller than the other and sweating is reduced or absent on that side of the face.

• .

Sintomas bulbares

• .

O diagnóstico baseia-se em características clínicas, o benefício dos inibidores da colinesterase, a detecção de autoanticorpos específicos (anti-AChR, anti-MuSK ou anti-LRP4) e testes eletrofisiológicos.¹⁴

Se a suspeita de Miastenia Gravis (MG) for considerada, encaminhe o paciente para uma unidade de neurologia para investigações adicionais. Em pacientes com ptose, o teste do gelo é um exame simples de primeira linha enquanto aguardam outros exames. Isso diferencia a MG de outras causas de ptose. Gelo triturado em uma luva de látex é aplicado no olho por três minutos. Na MG, isso leva à melhora da ptose e apresenta sensibilidade e especificidade superiores a 90%.

Testes diagnósticos^{15 16}

• Testes de anticorpos anti-receptor de acetilcolina (ACh-R) no soro são a investigação de primeira linha para pacientes não urgentes. São altamente específicos e estão presentes em 85% dos casos de MG generalizada.¹⁶

• Função da tireoide para todos os pacientes.

• Teste de anticorpos MuSK no soro para todos os pacientes negativos para anticorpos ACh-R.

• Testes neurofisiológicos em músculos sintomáticos podem ajudar a estabelecer o diagnóstico em pacientes soronegativos com suspeita de MG. A estimulação repetitiva do nervo é o teste inicial. Se este for negativo, a eletroneuromiografia de fibra única deve ser considerada, pois apresenta a maior sensibilidade relatada (90%).¹⁶

• Ressonância magnética do cérebro: pacientes com sorologia e neurofisiologia negativas, e com sintomas compatíveis com miastenia ocular, podem ter doença estrutural no cérebro.

• Tomografia computadorizada ou ressonância magnética do timo para todos os pacientes com suspeita de miastenia, independentemente da distribuição (ocular/generalizada) ou sorologia (soropositiva/negativa).

• Teste de edrofônio (Tensilon®) em caso de dúvida diagnóstica:

  • O teste de edrofônio (Tensilon®) envolve a administração intravenosa de um inibidor de acetilcolinesterase de ação curta, enquanto se observa uma melhora transitória na força muscular. Embora tenha uma alta sensibilidade (95%) para a miastenia gravis generalizada, atualmente é realizado com pouca frequência, pois pode resultar em bradicardia potencialmente fatal e requer acesso imediato a instalações de reanimação.¹⁶

Há uma associação entre Miastenia Gravis e outras doenças autoimunes em 25%. Elas incluem doenças da tireoide, dermatomiosite, polimiosite, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Addison, síndrome de Guillain-Barré e artrite reumatoide juvenil.

O tratamento sintomático com inibição da acetilcolinesterase geralmente é combinado com imunossupressão. A piridostigmina é o tratamento sintomático preferido.⁹ Diarrhoea is a common side-effect which is often self-limiting. For patients who do not adequately respond to symptomatic therapy, corticosteroids, azathioprine and thymectomy are first-line immunosuppressive treatments.

Opções alternativas de imunossupressores à azatioprina incluem ciclosporina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetila e tacrolimus. O rituximabe é agora uma opção para MG refratária e, usado em combinação com outros imunossupressores, funciona de forma mais eficiente para aqueles com MG de tirosina quinase específica do músculo.⁴ Emerging therapy options include belimumab, eculizumab and the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.⁴

Uma revisão da Cochrane encontrou um benefício do imunoglobulina intravenosa no tratamento de exacerbações da Distrofia Miastênica, mas há evidências insuficientes para determinar se a imunoglobulina intravenosa é eficaz para a Distrofia Miastênica crônica.¹⁹

Se houver dificuldade para engolir, a dieta pode precisar ser modificada para ajudar na nutrição e prevenir a aspiração.

Recém-nascidos de mães miastênicas estão em risco de fraqueza miastênica transitória (mesmo que a miastenia da mãe esteja bem controlada) e devem ter acesso rápido a suporte neonatal de alta dependência.²⁰

Tireoidectomia

• A tireoidectomia é importante se um timoma estiver presente, mas pode ser benéfica mesmo sem um.

• Dados de vários estudos observacionais sugerem que a timectomia pode ser benéfica para a MG não tumoral do timo.²¹ One randomised trial found that thymectomy improved clinical outcomes over a three-year period in patients with non-thymomatous MG.²²

• Fatores associados a uma boa resposta são idade inferior a 60 anos, sintomas há menos de dois anos e necessidade de uma dose baixa de piridostigmina.

• Pneumonia por aspiração due to throat muscle weakness.

• Aguda insuficiência respiratória during an exacerbation.

• Muitos pacientes com MG continuam a ter restrições severas em suas atividades diárias.

Crise miastênica^{12 23}

Crise miastênica (CM) é uma complicação da MG caracterizada pelo agravamento da fraqueza muscular, levando à insuficiência respiratória que requer intubação e ventilação mecânica. A CM é uma emergência neurológica muito importante, grave e reversível, que afeta de 20 a 30% dos pacientes com miastenia, geralmente dentro do primeiro ano de doença; pode ser o primeiro sinal da doença.

A maioria dos pacientes possui um fator predisponente que desencadeia a crise, frequentemente uma infecção do trato respiratório. Pode se apresentar em um paciente pós-cirúrgico, no qual a exacerbação da fraqueza muscular devido à Miastenia Gravis causa um atraso na extubação.

Imunoglobulinas, troca de plasma e corticosteroides são os pilares da imunoterapia. Com os cuidados intensivos modernos, a taxa de mortalidade da MC agora é inferior a 5%.

Pode ser extremamente difícil distinguir entre o agravamento da miastenia (MC) ou o excesso de medicação anticolinérgica (crise colinérgica) quando um paciente com MG conhecido apresenta fraqueza muscular progressiva, com ou sem dificuldade respiratória.

Características sugestivas de uma crise colinérgica (medicação em excesso) incluem fasciculações musculares, palidez, sudorese, hypersalivação e pupilas pequenas. Em caso de dúvida, realize um teste de edrofônio. Melhora sugere medicação insuficiente - ou seja, MC; no entanto, agravamento indica medicação em excesso. Esteja preparado para interromper toda a medicação, ventilação e possivelmente realizar uma plasmaférese. Este teste deve ser realizado apenas com as habilidades necessárias e equipamentos prontos para intubação e ventilação.

Os tratamentos melhoraram ao longo de 30 anos, levando a uma redução significativa de mortes e a uma melhor qualidade de vida.²⁴ With current treatment options there should be near-normal life expectancy.¹²

O uso crescente de terapias imunomoduladoras nos últimos anos tem sido um fator importante na melhora do prognóstico para pacientes com MG.¹

No entanto, embora a doença geralmente responda à imunossupressão padrão e não específica, os tratamentos atuais frequentemente não conseguem controlar completamente a fraqueza miastênica ou estão associados a uma morbidade significativa devido à necessidade de imunossupressão a longo prazo.²⁵