Lúpus eritematoso sistêmico

O que é lúpus eritematoso sistêmico?

Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica, envolvendo mecanismos patogenéticos complexos que podem se manifestar em qualquer idade. Apresenta-se mais comumente em mulheres em idade reprodutiva, embora o LES seja cada vez mais reconhecido após os 40 anos, particularmente em europeus.¹

A doença é propensa a recaídas e remissões, resultando em morbidade considerável devido a surtos de atividade da doença e danos acumulados, com um risco aumentado de morte prematura principalmente devido a infecção ou doença cardiovascular.¹

Lúpus eritematoso descreve a erupção cutânea típica do LES e o termo sistêmico enfatiza o potencial de envolvimento de múltiplos órgãos. A causa do LES é desconhecida.

• O LES afeta cerca de 1 em 1.000 pessoas da população no Reino Unido.

• As taxas de incidência mais altas são observadas em pessoas de ascendência afro-caribenha, 31,4/100.000/ano em comparação com 6,7/100.000/ano para aquelas de ascendência europeia branca. A idade média no diagnóstico é de 48,9 anos, mas é menor em pessoas de ascendência africana no Reino Unido e na América do Norte.

• Há algumas evidências de aumento da incidência de LES.²

Fatores de risco

• Certos tipos de antígeno leucocitário humano DRB1 são mais comuns em pacientes com LES - por exemplo, DR3 e DR2.

• Pacientes que possuem um gene do complemento C4 defeituoso (alelo nulo C4A) também desenvolvem uma doença semelhante ao lúpus.

• A luz solar e a luz ultravioleta foram consideradas fatores causadores no desenvolvimento do LES e de surtos, mas isso não é apoiado pelo estudo mais recente.³

• Vírus, incluindo o vírus Epstein-Barr, também foram considerados causadores, mas as evidências são fracas.²

• O tabagismo é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de LES. ²

• Os medicamentos conhecidos por causar lúpus induzido por drogas incluem clorpromazina, metildopa, hidralazina, isoniazida, d-penicilamina e minociclina, mas isso não é um verdadeiro lúpus eritematoso sistêmico.²

• LES é uma doença que remite e recidiva, com uma variedade de diferentes apresentações.⁴⁵

• Doença mais ativa é geralmente observada em pacientes de herança afro-caribenha ou aqueles diagnosticados mais jovens.⁵

• Mais danos aos órgãos ocorrem em homens e pacientes mais velhos.⁵

• Os sintomas e sinais são frequentemente inespecíficos - por exemplo, fadiga (pode ser severa e debilitante), mal-estar, febre, esplenomegalia, linfadenopatia, perda de peso, artralgia e fadiga, úlceras orais, erupções cutâneas fotossensíveis, dores no peito pleuríticas, dor de cabeça, parestesias, olhos secos (ceratoconjuntivite seca) e boca seca, fenômeno de Raynaud, perda leve de cabelo e mialgia.

• Os sintomas do lúpus podem variar de dores leves e erupções cutâneas a doenças que ameaçam a vida.

• Qualquer envolvimento de órgão principal tende a se desenvolver dentro de cinco anos após o início da doença.

• Artralgia:

  • Dores nas articulações e músculos são comuns, muitas vezes acompanhadas de rigidez matinal.

  • O inchaço nas articulações é incomum e a artrite geralmente não é erosiva.

  • Alguns pacientes desenvolvem deformidade articular e subluxação quando os tendões e os tecidos moles periarticulares são afetados (artropatia de Jaccoud).

  • A poliartrite periférica, simétrica e migratória é típica.

• A fibromialgia secundária é comum.

• O fenômeno de Raynaud ocorre em cerca de um quinto dos pacientes, mas geralmente é leve.

• Mucocutâneo:

  • Erupção cutânea por fotossensibilidade.

  • A característica clássica é a erupção malar (em forma de borboleta), muitas vezes precipitada pela luz solar. É eritematosa e pode ser elevada e pruriginosa. Poupa os sulcos naso-labiais:

    Lúpus

    

    © Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

    Doktorinternet, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
    

  • Lúpus eritematoso discóide: pode ocorrer na ausência de quaisquer características sistêmicas. Tende a ocorrer em áreas expostas ao sol. É eritematoso, bem delimitado e associado à descamação:
    

    Discoide

    

    © Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, EUA, Departamento de Dermatologia, Universidade dos Serviços Uniformizados, Domínio público, via Wikimedia Commons

    Leonard C. Sperling, M.D., COL, MC, EUA, Departamento de Dermatologia, Universidade dos Serviços Uniformizados, Domínio público, via Wikimedia Commons

  • Outras manifestações incluem livedo reticular, alopecia difusa ou em manchas sem cicatrizes e erupções vasculíticas. Úlceras na boca podem ser grandes, múltiplas e dolorosas.

• Pulmonar: pleurisia, alveolite fibrosante, bronquiolite obliterante. Pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolipídeo secundária (SAF) têm risco aumentado de embolia pulmonar.

• Cardiovascular: pericardite, hipertensão, endocardite de Libman-Sacks, um risco aumentado de doença coronariana.

• Renal: a nefrite é frequentemente assintomática e é detectada por proteinúria, hematúria, hipertensão ou níveis elevados de ureia ou creatinina no soro. Glomerulonefrite é comum em pacientes com lúpus.

• Neuropsiquiátrico: ansiedade e depressão são comuns. Os pacientes também podem desenvolver psicose, convulsões, neuropatia, meningite e síndrome cerebral orgânica.

• O lúpus pode estar associado a quase qualquer manifestação neurológica. Os acidentes vasculares cerebrais podem ser devido a vasculite ou trombose associada ao APLS.

O sistema de Classificação do Colégio Americano de Reumatologia para LES sugere que uma pessoa pode ser classificada como tendo LES se quatro ou mais dos seguintes 11 critérios estiverem presentes (os quais não precisam ocorrer ao mesmo tempo, mas podem ser cumulativos ao longo de vários anos):

• Erupção malar.

• Lúpus discóide.

• Fotossensibilidade.

• Úlceras orais ou nasofaríngeas.

• Artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas.

• Pleurite ou pericardite.

• Envolvimento renal com proteinúria persistente ou cilindros celulares.

• Convulsões ou psicose.

• Distúrbio hematológico: anemia hemolítica ou leucopenia ou linfopenia ou trombocitopenia.

• Distúrbio imunológico: anticorpo anti-DNA ou anti-Sm ou anticorpos antifosfolípides.

• Um anticorpo antinuclear positivo.

No entanto, o Índice de Colaboração Internacional de Clínicas de Lúpus Sistêmico 2012 (SLICC-12) é mais sensível e pode permitir que os pacientes sejam classificados como tendo LES mais cedo no curso da doença.⁷

LES é uma doença autoimune multissistêmica. O diagnóstico requer uma combinação de características clínicas e a presença de pelo menos uma anormalidade imunológica relevante. Se houver suspeita clínica de lúpus, exames de sangue, incluindo marcadores sorológicos, devem ser realizados.

• Quando se suspeita de LES, investigações de triagem úteis são a análise de urina, hemograma completo, VHS ou viscosidade plasmática e fator antinuclear.

• Urinálise: como teste inicial para proteinúria/hematúria.

• Hemograma completo e VHS:

  • Anemia normocrômica normocítica leve é comum. Anemia em pacientes com lúpus pode ser induzida por medicamentos ou devido a doença crônica, mas às vezes é devido a anemia hemolítica. Nesse caso, pode ser necessário verificar o anticorpo de Coombs, a contagem de reticulócitos e as haptoglobinas.

  • Leucopenia e trombocitopenia ocorrem frequentemente, mas também podem ser devido à terapia imunossupressora.

  • A VSG está elevada, mas a PCR pode estar normal, a menos que haja infecção intercurrente ou serosite.

• Sorologia:

  • Os anticorpos antinucleares (ANAs) estão presentes em cerca de 95% dos pacientes com LES. Se o teste for negativo, há uma baixa probabilidade clínica de o paciente ter LES. Um ANA positivo ocorre em aproximadamente 5% da população adulta e, sozinho, tem pouco valor diagnóstico na ausência de características clínicas de doença reumática autoimune.

  • A presença de anticorpos anti-dsDNA, baixos níveis de complemento ou anticorpos anti-Smith (Sm) são altamente preditivos de um diagnóstico de LES em pacientes com características clínicas relevantes. Anticorpos anti-Ro/La e anti-RNP são marcadores menos específicos de LES, pois são encontrados em outros distúrbios reumáticos autoimunes, bem como no LES.

  • Os anticorpos antifosfolípides devem ser testados em todos os pacientes com lúpus na linha de base, especialmente naqueles com histórico de gravidez adversa ou eventos trombóticos arteriais/venosos. Os testes confirmatórios para a síndrome antifosfolípide são anticoagulante lúpico positivo, anticorpos anticardiolipina (IgG, IgM) e/ou anti-beta-2 glicoproteína-1 (IgG, IgM) em duas ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo.

• Outras investigações dependerão do envolvimento do sistema - por exemplo, ressonância magnética do cérebro, ecocardiograma, biópsia renal.

• Mulheres com LES têm um risco significativamente aumentado de aterosclerose prematura, e esse risco é independente dos fatores de risco cardiovascular estabelecidos. Portanto, é essencial monitorar todos os fatores de risco cardiovascular.

• APLS.

• Síndromes de sobreposição: alguns pacientes com 'lúpus' não têm LES puro como descrito, mas apresentam características sobrepostas com outras doenças do tecido conjuntivo, como esclerodermia, polimiosite, artrite reumatoide e Síndrome de Sjögren.

• Eles são propensos a outras condições autoimunes, como tireoidite. Eles também têm uma incidência maior de alergia a medicamentos e um risco aumentado de infecção.

• Pacientes com LES também estão em maior risco de certas outras comorbidades, incluindo aterosclerose, hipertensão, dislipidemias, diabetes, osteoporose, necrose avascular e malignidades (especialmente linfoma não-Hodgkin).⁸

Os pacientes frequentemente necessitam de aconselhamento considerável sobre seu prognóstico e sintomas individuais. Evite a exposição ao sol tanto quanto possível e use protetores solares. Identifique e trate qualquer causa subjacente (por exemplo, anemia, depressão) e incentive a prática regular de exercícios aeróbicos.

• Dores nas articulações e músculos, dores de cabeça e dores musculoesqueléticas no peito respondem a analgésicos simples e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) - estes últimos devem ser usados com cautela devido aos riscos gastrointestinais, renais e cardiovasculares.

• Quando a analgesia simples e os AINEs são insuficientes para controlar os sintomas ou a doença, considera-se um tratamento adicional, dependendo dos sistemas individuais envolvidos:

  • Corticosteroides.

  • Hidroxicloroquina.

  • Ciclofosfamida é reservada para o tratamento de doenças que ameaçam a vida, particularmente nefrite lúpica, vasculite e doenças cerebrais.

  • Micofenolato mofetil:⁹

    • O micofenolato de mofetila pode levar a um aumento na remissão completa da doença em comparação com a ciclofosfamida IV, com um perfil de eventos adversos aceitável.

    • A combinação de calcineurina com uma dose menor de micofenolato de mofetila pode melhorar a indução da remissão da doença em comparação com a ciclofosfamida IV.

    • Azatioprina pode aumentar a recaída da doença como terapia de manutenção em comparação com micofenolato de mofetila.

  • Azatioprina é usada como um agente poupador de esteroides. Como alternativa à ciclofosfamida, a azatioprina é muito mais segura, mas provavelmente menos eficaz, particularmente na nefrite ativa. A azatioprina predispõe a infecções, mas em menor grau do que a ciclofosfamida ou a terapia com corticosteroides.

  • Outros agentes imunossupressores usados em casos graves de LES incluem metotrexato e ciclosporina.

  • Gamaglobulina intravenosa em alta dose e fator estimulador de colônias de granulócitos têm um papel na trombocitopenia autoimune e neutropenia. Imunoglobulinas intravenosas estão sendo cada vez mais utilizadas no tratamento do lúpus resistente e também têm um papel em pacientes que têm infecção concomitante e lúpus ativo, para os quais o tratamento com imunossupressores é frequentemente inadequado.

• Belimumabe (modulador de citocinas) inibe a atividade do estimulador de linfócitos B. Belimumabe é licenciado como terapia adjuvante em pacientes com LES ativo, positivo para autoanticorpos, com alto grau de atividade da doença, apesar da terapia padrão.¹⁰

• Outros 'medicamentos biológicos' que têm sido utilizados no tratamento do LES resistente incluem antagonistas do TNF, rituximabe, abatacepte, tocilizumabe e eculizumabe.¹¹

• Pacientes gravemente doentes com doenças que ameaçam a vida podem passar por troca de plasma como uma medida temporária até que a terapia imunossupressora faça efeito.

• Pacientes com lúpus devem ser oferecidos a vacinação contra a gripe; eles não devem receber vacinas vivas.

SLE Neuropsiquiátrico¹²

• Os glicocorticoides e a terapia imunossupressora são indicados quando se acredita que o LES neuropsiquiátrico reflete um processo inflamatório (neurite óptica, mielite transversa, neuropatia periférica, convulsões refratárias, psicose ou estado confusional agudo) e na presença de atividade lúpica generalizada.

• Há evidências de qualidade muito baixa de que a ciclofosfamida é mais eficaz na redução dos sintomas de envolvimento neuropsiquiátrico no LES em comparação com a metilprednisolona.¹³

• A terapia antiplaquetária/anticoagulante é indicada quando as manifestações estão relacionadas a anticorpos antifosfolípides, particularmente em doenças cardiovasculares trombóticas.

Gestão do LES leve

• Os tratamentos para doenças leves que não ameaçam órgãos incluem os medicamentos modificadores da doença hidroxicloroquina e metotrexato, e cursos curtos de AINEs para controle sintomático. Esses medicamentos permitem evitar ou reduzir a dose de corticosteroides.

• Prednisolona em uma dose baixa de até 7,5 mg/dia ou menos pode ser necessária para terapia de manutenção. Preparações tópicas podem ser usadas para manifestações cutâneas e injeções intra-articulares para artrite.

• Protetores solares de alto fator UVA e UVB são importantes na gestão e prevenção de lesões cutâneas induzidas por radiação UV. Os pacientes também devem ser aconselhados sobre a evitação do sol e o uso de roupas protetoras.

Gestão do LES moderado

• O tratamento do LES moderado envolve doses mais altas de prednisolona (até 0,5 mg/kg/dia), ou o uso de doses intramusculares ou intravenosas de metilprednisolona.

• Agentes imunossupressores são frequentemente necessários para controlar doenças ativas e são agentes poupadores de esteroides. Eles também podem reduzir o risco de danos a longo prazo.

• Methotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina e outros inibidores da calcineurina devem ser considerados em casos de artrite, doença cutânea, serosite, vasculite ou citopenias se a hidroxicloroquina for insuficiente.

• Para casos refratários, belimumabe ou rituximabe podem ser considerados.

Gestão do LES grave

• Pacientes que apresentam LES grave, incluindo manifestações renais e neuropsiquiátricas, precisam de uma investigação minuciosa para excluir outras etiologias, incluindo infecção.

• O tratamento depende da etiologia subjacente (inflamatória e/ou trombótica) e os pacientes devem ser tratados de acordo com imunossupressão e/ou anticoagulação.

• Os regimes imunossupressores para LES ativo grave envolvem metilprednisolona IV ou prednisolona oral em alta dose (até 1 mg/kg/dia) para induzir remissão, seja por conta própria ou, mais frequentemente, como parte de um protocolo de tratamento com outro medicamento imunossupressor.

• Micofenolato de mofetila ou ciclofosfamida são usados na maioria dos casos de nefrite lúpica e para doença não renal grave refratária.

• Terapias biológicas como belimumabe ou rituximabe podem ser consideradas, caso a caso, onde os pacientes não responderam a outros medicamentos imunossupressores devido à ineficácia ou intolerância.

• Imunoglobulina intravenosa e plasmaférese podem ser consideradas em pacientes com citopenias refratárias, púrpura trombocitopênica trombótica, estado confusional agudo de rápida deterioração e a variante catastrófica da síndrome do anticorpo antifosfolipídico.

• Os hormônios estrogênicos podem exacerbar o lúpus, mas a pílula anticoncepcional oral de menor dose de estrogênio pode ser prescrita com cautela, desde que não haja histórico de enxaqueca, hipertensão ou trombose e desde que os anticorpos anticardiolipina sejam negativos. No entanto, há um risco aumentado de trombose.

• A fertilidade é normal e a gravidez é segura em casos de lúpus leve ou estável. Em casos de lúpus grave, anteriormente o conselho era evitar a gravidez, mas tratamentos recentes tornaram a gravidez mais segura, especialmente com uma boa equipe de medicina fetal envolvida. A doença ativa aumenta os riscos de desfechos ruins para a mãe e o bebê.¹⁴

  • Todos os pacientes devem continuar com hidroxicloroquina durante a gravidez e amamentação, a menos que haja contraindicação.

  • Há um risco maior de pré-eclâmpsia e aqueles em risco particular devem começar a tomar aspirina no primeiro trimestre.

  • Sulfasalazina e os agentes imunossupressores ciclosporina, azatioprina e tacrolimo são compatíveis com a gravidez e seguros durante a amamentação.

  • Rituximab, belimumabe e outros agentes biológicos podem ser continuados durante a concepção e são seguros durante a amamentação.

  • Ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, micofenolato mofetil e voclosporina devem ser interrompidos antes da gravidez e evitados em mulheres lactantes.

  • Os esteroides podem ser usados para surtos, desde que sejam administrados na menor dose possível e pelo menor tempo possível.

  • Mulheres com anticorpos anti-Ro e anti-La precisarão de triagem fetal para o desenvolvimento de bloqueio cardíaco congênito completo.

  • As complicações incluem perda recorrente precoce da gravidez, pré-eclâmpsia, restrição de crescimento intrauterino e parto prematuro. Gravidezes em mulheres com LES têm mais do que o dobro de probabilidade de terminar em perda gestacional do que em mulheres sem LES.

  • As mulheres estão em maior risco de trombose, especialmente no puerpério.

  • Os riscos da gravidez aumentam significativamente na presença de nefrite lúpica, hipertensão e doença ativa, especialmente no momento da concepção

  • Doença renal preexistente pode piorar na gravidez e a hipertensão pode ser difícil de controlar.

Embora a sobrevivência ao LES tenha melhorado nos últimos 40 anos, pessoas com LES ainda morrem anos mais jovens do que a média no Reino Unido.¹⁵

• A taxa de mortalidade para pacientes com LES é de 1,86% ao ano.

• A taxa de mortalidade padronizada para pacientes com LES é 2,6 vezes a taxa de pacientes sem LES.

• Cerca de um terço dos pacientes com LES desenvolvem nefrite lúpica no Reino Unido. Pacientes de ascendência africana tendem a apresentar nefrite lúpica em idade jovem no Reino Unido, assim como nos EUA e em outros lugares, e estão em risco considerável de desenvolver doença renal em estágio terminal (ESRD) e de morrer prematuramente.

• Em uma coorte do Reino Unido, a DRET ocorreu em 20% dos pacientes com nefrite lúpica dentro de 10 anos após o diagnóstico e a idade média de morte em pacientes com nefrite lúpica foi de 40,3 anos, com uma média de 7,5 anos entre o desenvolvimento da nefrite lúpica e a morte.

• As causas mais comuns de morte no Reino Unido são eventos cardiovasculares.