Sinônimos: anemia mediterrânea e anemia de Cooley

O que é talassemia?

A molécula normal de hemoglobina tem uma base de heme cercada por dois pares de cadeias de globina. Os tipos de globina são chamados de alfa (α), beta (β), gama (γ) e delta (δ). A maioria dos tipos de hemoglobina tem duas cadeias α e dois outros tipos idênticos. HbA, a forma mais comum de hemoglobina adulta, tem duas cadeias α e duas β. A hemoglobina fetal (HbF) tem duas componentes α e duas γ (este é o tipo predominante de Hb antes do nascimento). HbA2 está presente em quantidades menores, com duas cadeias α e duas δ.

As talassemias são um grupo de condições herdadas de forma autossômica recessiva, caracterizadas pela diminuição ou ausência da síntese de uma das duas cadeias polipeptídicas (α ou β) que formam a molécula de hemoglobina normal do adulto humano (HbA, α₂/β₂), o que resulta em redução de hemoglobina nas células vermelhas e anemia. Defeitos no gene β-globina podem dar origem à β talassemia, enquanto mutações no gene α globina podem causar α talassemia.¹ There are many forms (over 300 mutations giving rise to thalassaemia have been identified) and its clinical severity varies enormously. Thalassaemia major, intermedia and minor refer largely to disease severity.

• 1,5% (80-90 milhões de pessoas) da população mundial são portadores de β talassemia e cerca de 5% são portadores de α talassemia.

• A talassemia β é prevalente em áreas ao redor do Mediterrâneo, no Oriente Médio, na Ásia Central, Sul e Sudeste, e no Sul da China.

• Mais de 100 formas genéticas de α-talassemia foram identificadas. A α-talassemia é prevalente no Sudeste Asiático, África e Índia.

• O aumento da migração de populações em risco para países não endêmicos resultou em uma crescente prevalência de mutações genéticas de talassemia em todas as partes do mundo.

As talassemias são classificadas de acordo com qual cadeia da molécula de globina é afetada. Na α talassemia, a produção de α globina é deficiente e na β talassemia a produção de β globina é defeituosa.

Existem dois genes α em cada cromossomo 16, conferindo à talassemia α a característica única de duplicação de genes. Há apenas um gene β-globina no cromossomo 11.

talassemia α

• Normal: genótipo α,α/α,α.

• α+ talassemia heterozigótica (genotype α,-/α,α): borderline haemoglobin level and mean corpuscular volume (MCV), low mean corpuscular haemoglobin (MCH); clinically asymptomatic.

• talassemia α+ homozigótica (genotype α,-/α,-): slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• αo talassemia heterozigoto (genotype α,α/,--): slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• Doença de HbH (genotype α,-/-,-): HbH. Anaemic, very low MCV and MCH; splenomegaly, variable bone changes.

• α talassemia major (genotype -,-/-,-): Hb Bart's. Severe non-immune intrauterine haemolytic anaemia. Hb Bart's hydrops fetalis, usually fatal.

β talassemia

• Normal: genótipo β₂/β₂.

• traço de β-talassemia (genotype -/β₂): HbA₂ >4%. Slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• β talassemia intermediária (genotype -/βo or β+/β+): high HbF, variable. Anaemic (symptoms usually develop when the haemoglobin level remains below 7.0 g/dL), very low MCV and MCH; splenomegaly, variable bone changes, variable transfusion dependency.

• β talassemia major (genotype -o/-o): HbF >90% (untransfused). Severe haemolytic anaemia, very low MCV and MCH; hepatosplenomegaly, chronic transfusion dependency.

O estágio de apresentação depende da gravidade da doença. Na maioria dos pacientes com traços de α-talassemia ou β-talassemia, não há sinais ou sintomas. Sintomas de anemia hemolítica (por exemplo, palidez e hepatoesplenomegalia) ao nascimento na α-talassemia, ou a partir de vários meses após o nascimento na β-talassemia, indicam doença grave, especialmente se a anemia microcítica estiver presente.¹

talassemia α

• A talassemia α homozigótica grave é geralmente letal no útero. Deve ser considerada quando o hidropisia fetal é diagnosticado, já que a incompatibilidade de Rh se tornou uma causa muito mais rara.

• O portador silencioso de talassemia α é um tipo bastante comum de talassemia subclínica, geralmente encontrado incidentalmente. No estado de portador silencioso, um dos genes α está geralmente ausente, restando apenas três dos quatro genes (aa/ao). Os pacientes são hematologicamente normais, exceto por ocasionais índices baixos de hemácias. Este diagnóstico não pode ser feito por eletroforese de hemoglobina, pois os resultados são geralmente normais em todos os traços de talassemia α. Testes mais sofisticados são necessários para confirmar o diagnóstico.

• O traço de α-talassemia é caracterizado por anemia leve e índices baixos de glóbulos vermelhos (RBC). Esta condição é tipicamente causada pela deleção de dois genes α (a) em um cromossomo 16 (aa/oo) ou um de cada cromossomo (ao/ao). É encontrada principalmente no Sudeste Asiático, no subcontinente indiano e em algumas partes do Oriente Médio.

• A doença HbH resulta da deleção ou inativação de três genes α globina (oo/ao). Ela representa uma talassemia intermediária, com anemia de leve a moderadamente grave, esplenomegalia, icterícia e índices de RBC anormais. Quando filmes de sangue periférico tingidos com corante supravital ou preparações de reticulócitos são examinados, inclusões únicas nos RBCs são geralmente observadas. Essas inclusões são chamadas de corpos de Heinz e representam tetrâmeros de cadeia β (HbH). O HbH é instável e precipita no eritrócito, dando-lhe a aparência de uma bola de golfe.

β talassemia

• Na talassemia β, os sintomas de anemia começam quando a produção da cadeia γ cessa e as cadeias β não se formam em números adequados. Isso geralmente ocorre na parte final do primeiro ano de vida, mas pode ser tão tarde quanto aos 5 anos de idade devido ao atraso na interrupção da produção de HbF.

• A apresentação da β talassemia major na infância frequentemente inclui falha no desenvolvimento, vômitos, sonolência, crescimento atrofiado e irritabilidade.

• A eritropoiese ineficaz cria um estado hipermetabólico com febre.

• Os sintomas estão relacionados à gravidade da anemia e variam ao longo de um espectro. Na talassemia β maior não tratada, tendem a ser extremamente debilitantes, mas podem ser leves ou ausentes naqueles com formas mais brandas da doença.

Sinais

A apresentação varia com a gravidade. A talassemia menor raramente apresenta anomalias físicas com hemoglobina ≥9 g/dL. Em pacientes com formas graves, os achados no exame físico variam amplamente dependendo de quão bem a doença é controlada. Em casos graves e não tratados, pode haver:

• Hepatoesplenomegalia.

• Deformidades ósseas (proeminência frontal, ossos faciais proeminentes e má oclusão dentária).

• Pallidez acentuada e icterícia de leve a moderada.

• Intolerância ao exercício, sopro de fluxo cardíaco ou insuficiência cardíaca secundária a anemia grave.

Essas características estão ausentes em pacientes bem tratados, mas frequentemente ainda há problemas:

• A restrição de crescimento é comum mesmo com a terapia de quelação bem controlada.

• O excesso de ferro pode causar endocrinopatia com diabetes, distúrbios da tireoide, adrenal e pituitária.

• Testes pré-concepcionais para hemoglobinopatias são recomendados em grupos de risco.³

• As políticas para triagem pré-natal e neonatal variam em todo o Reino Unido. A Public Health England recomenda que todas as gestantes sejam oferecidas triagem para talassemia. Todos os pais biológicos são oferecidos triagem se a gestante for portadora genética de talassemia.⁴

• Os laboratórios que realizam triagem pré-natal devem utilizar métodos capazes de detectar variantes significativas e ser capazes de quantificar hemoglobinas A₂ and F.

• Other causes of microcytic anaemia - eg, anemia por deficiência de ferro, sideroblastic anaemia and anemia de doença crônica.⁵

• A leucemia aguda pode exigir aspiração de medula óssea para diferenciar.

• Rhesus incompatibility is rare now and post-mortem haemoglobin electrophoresis should differentiate in cases of hidropisia fetal.

• Síndrome de Diamond-Blackfan is a rare congenital cause of erythroid aplasia. It causes a severe normochromic, macrocytic anaemia usually in infancy and is often associated with craniofacial or upper limb anomalies.

Sangue

• O hemograma completo (FBC) mostra uma anemia microcítica e hipocrômica (o estado de portador de β-talassemia é frequentemente confundido com deficiência de ferro devido à redução do VCM e CHCM). Nas formas graves de talassemia, o nível de hemoglobina varia de 2-8 g/dL. A contagem de leucócitos (WBC) geralmente está elevada devido ao processo hemolítico. A contagem de plaquetas pode estar diminuída na esplenomegalia.

• O nível de ferro sérico está elevado, com saturação de até 80%. A ferritina também está aumentada.

• A eletroforese de hemoglobina geralmente revela o diagnóstico. HbA normal₂ is between 1.5 and 3.0% whilst HbA2 >3.5% is diagnostic.

• Os testes de DNA estão disponíveis apenas em laboratórios especializados. A análise de DNA deve ser oferecida para identificar e confirmar casais em risco, em testes pré-natais e no diagnóstico genético pré-implantacional.¹

Se for encontrada microcitose, testes apropriados para deficiência de ferro e anemia de doença crônica devem ser realizados e o teste para talassemia deve ser considerado em pacientes de origem familiar apropriada. Alguns laboratórios usam várias fórmulas para decidir quando iniciar o teste para talassemia, mas essas fórmulas são pouco confiáveis em crianças, mulheres grávidas e em pacientes doentes. Investigações de hemoglobinopatias devem, portanto, ser consideradas em qualquer microcitose inexplicada, mesmo que os índices de células vermelhas não sejam típicos de talassemia ou qualquer outra hemoglobinopatia.³

Estabelecer o diagnóstico do traço de α-talassemia requer a medição da razão de síntese das cadeias α-β ou a realização de testes genéticos do cluster de globina α - por exemplo, utilizando testes de ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR).

Imagem

• Exames esqueléticos mostram alterações clássicas nos ossos, mas apenas em pacientes que não são transfundidos regularmente. Elas resultam da expansão dos espaços da medula e geralmente desaparecem quando a atividade da medula é reduzida por transfusões regulares:
  

  • O raio-X simples do crânio mostra a clássica aparência de 'cabelo em pé'. A maxila pode crescer excessivamente, com sobremordida, proeminência dos incisivos superiores e separação da órbita. Esses fatores produzem as características faciais da talassemia major.

  • Costelas, ossos longos e ossos chatos podem estar deformados.

  • O CXR pode mostrar um coração aumentado e insuficiência cardíaca.

• CT or MRI scan can be used to evaluate the amount of iron in the liver in patients on chelation therapy.

Outros exames

• ECG e ecocardiograma são usados para monitorar a função cardíaca.

• A tipagem HLA é necessária quando o transplante de medula óssea é considerado.

• Exames oftalmológicos, testes auditivos e testes de função renal são necessários no monitoramento da terapia com desferrioxamina.

• A aspiração de medula óssea às vezes é necessária no diagnóstico para excluir outras condições que podem imitar a apresentação da talassemia major.

• A biópsia hepática é usada para avaliar a deposição de ferro e o grau de hemocromatose.

• A medição da excreção de ferro na urina após um teste de desafio com desferrioxamina avalia a necessidade de terapia de quelatação.

Um sistema de estadiamento foi desenvolvido, com base no histórico de transfusões de sangue e sintomas cardíacos, para decidir quando iniciar a terapia de quelação.

• Estágio I is patients who have received fewer than 100 units of packed RBCs. They are usually asymptomatic. The echocardiogram shows only slight left ventricular wall thickening, and both the radionuclide cineangiogram and the 24-hour ECG are normal.

• Estágio II patients have received between 100 and 400 units of blood and may have some fatigue. Echocardiograms may show some left ventricular wall thickening and dilatation but the ejection fraction is normal. The radionuclide cineangiogram findings are normal at rest but show no increase or fall in ejection fraction during exercise. Atrial and ventricular ectopic beats are usually found on the 24-hour ECG.

• Estágio III patients have symptoms ranging from palpitations to congestive heart failure. The ejection fraction on echocardiography is decreased. There is normal or decreased ejection fraction on cineangiogram at rest, and it falls on exercise. The 24-hour ECG reveals atrial and ventricular premature beats, often in pairs or in runs.

Os princípios gerais de gestão incluem:¹

• Portadores assintomáticos: não requerem tratamento específico, mas devem ser protegidos de suplementação de ferro prejudicial, que só deve ser administrada após confirmação de deficiência de ferro.

• Talassemia intermédia ou doença de HbH:
  

  • Necessita ser monitorado de perto para a progressão de complicações induzidas por anemia hemolítica crônica.

  • Transfusões de sangue ocasionais podem ser necessárias durante períodos de crescimento rápido, crises aplásticas ou hiper-hemolíticas associadas a infecções, e na gravidez.

  • Indicações para transfusão regular incluem comprometimento do crescimento e deformidades esqueléticas.

  • Se o hiperesplenismo se desenvolver, a esplenectomia pode ser considerada, embora isso acarrete riscos graves de infecções potencialmente fatais, hipertensão pulmonar e trombose.

• Talassemia major:
  

  • Hipertransfusão regular para manter um nível de hemoglobina superior a 9,5 g/dL.

  • Quelação de ferro para prevenir a síndrome de sobrecarga.

  • Cuidados por uma equipe multidisciplinar (incluindo hematologista, enfermeiro especializado, assistente social, psicólogo, conselheiro genético, cardiologista e especialista em fígado).

Cartões nacionais de hemoglobinopatia estão disponíveis para indivíduos afetados, portadores e normais após a triagem de hemoglobinopatia. É considerado uma boa prática emitir cartões de hemoglobinopatia para aqueles com uma hemoglobinopatia major e também para portadores onde um diagnóstico definitivo pode ser feito.³

Não-medicamentoso

• Educação e apoio psicológico.⁶

• Todas as famílias devem receber aconselhamento genético.

• Evite alimentos ricos em ferro. Vitamina E extra, ácido fólico e alguma vitamina C podem ser benéficos. Chá e café podem reduzir a absorção de ferro.

• Transfusão melhora tanto a qualidade quanto a quantidade de vida em casos graves. O objetivo é não deixar a hemoglobina cair abaixo de 9,5 g/dL. O sangue transfundido deve ser pobre em leucócitos. Isso é especialmente importante se um transplante de medula óssea puder ser considerado em uma fase futura.

• A esplenectomia pode ser indicada se o hiperesplenismo causar um aumento acentuado nas necessidades de transfusão, mas deve ser adiada o máximo possível devido a infecções potencialmente fatais, hipertensão pulmonar e complicações tromboembólicas.¹

• O transplante de células-tronco é potencialmente curativo, apresentando melhores resultados quando realizado em idades jovens. No entanto, possui complicações significativas próprias.¹

• A terapia genética também é curativa. Em 2023, a primeira terapia genética para talassemia beta dependente de transfusão, exagamglogene autotemcel (Casgevy), foi licenciada no Reino Unido pela MHRA.⁷ At the time of writing, it was still under evaluation by NICE.

Medicamentos

• Desferrioxamina é administrada por via parenteral para auxiliar na excreção de ferro. A dose e o meio de administração variam de acordo com as necessidades do paciente.⁸

• Agentes quelantes orais foram desenvolvidos e estão agora em uso, incluindo deferasirox e deferiprona.⁹

• A hidroxiureia pode aumentar a expressão das cadeias γ (HbF) e remover o excesso de cadeias α, o que poderia potencialmente corrigir a eritropoiese ineficaz.¹

• A deficiência de ácido fólico e vitamina E pode necessitar de tratamento.

• As mulheres devem ser aconselhadas a usar contracepção, apesar da fertilidade reduzida associada à talassemia.

• Os quelantes de ferro devem ser revisados e deferasirox e deferiprona idealmente descontinuados três meses antes da concepção.

• O ácido fólico (5 mg) é recomendado pré-concepcionalmente para todas as mulheres para prevenir defeitos do tubo neural.

• Deve-se oferecer às mulheres um exame precoce entre 7-9 semanas de gestação.

• Além do exame de rotina do primeiro trimestre (11-14 semanas de gestação) e de um exame detalhado de anomalias entre 18-20+6 semanas de gestação, as mulheres devem ser oferecidas exames seriados de biometria fetal a cada quatro semanas a partir de 24 semanas de gestação.

Detalhes completos das orientações do Royal College of Obstetrics and Gynaecology podem ser encontrados seguindo o link de referência abaixo.

• Sobrecarga de ferro is one of the major causes of morbidity in severe forms of thalassaemia. Iron overload can occur even without transfusions, as absorption is increased and this increases with regular transfusions.⁸ Excess iron is deposited in body organs, especially the pancreas, liver, pituitary and heart, causing fibrosis and eventual organ failure. Bleeding tendency and susceptibility to infection are also related to iron overload.

• Disfunção endócrina secundária à sobrecarga de ferro é comum em pacientes que recebem múltiplas transfusões, manifestando-se como hipogonadismo hipogonadotrófico, baixa estatura, hipotireoidismo adquirido, hipoparatireoidismo e diabetes mellitus.¹¹

• Hemoglobina glicada (HbA1c) is not a reliable indicator of diabetic control for people who also have diabetes because of the shortened lifespan of RBCs. A fructosamine blood test should be used instead.

• Repeated transfusions increase the risk of blood-borne diseases, including hepatite B e hepatite C, although all blood is screened for known blood-borne infections. Infection with rare opportunistic organisms may cause pyrexia and enteritis in patients with iron overload. Yersinia enterocolitica thrives with the abundant iron. Unexplained fever, especially with diarrhoea, should be treated with gentamicin and co-trimoxazole, even when cultures are negative.

• Anemia grave pode causar insuficiência cardíaca de alto débito.

• Osteoporose is common and apparently multifactorial in aetiology. Treatment strategies include bisphosphonates, with or without, hormone replacement therapy.¹²

• The long-term increased red cell turnover causes hyperbilirubinaemia and cálculos biliares.

• Hyperuricaemia may lead to gota.

• With increasing length of survival, carcinoma hepatocelular is becoming an increasing problem.¹³

A desferrioxamina pode causar toxicidade:

• A reação local no local da injeção pode ser grave.

• A perda auditiva de alta frequência foi relatada em 30-40% dos pacientes. Cegueira de cores e noturna pode ocorrer. Essas complicações podem ser reversíveis. Exames de visão e audição devem ser realizados a cada 6-12 meses em pacientes em terapia de quelação.

O prognóstico depende da gravidade da doença e da adesão ao tratamento:

talassemia α

• O prognóstico é excelente para portadores assintomáticos.

• A sobrevivência geral para a doença HbH é boa no geral, mas variável. Muitos pacientes sobrevivem até a idade adulta, mas alguns têm um curso mais complicado.

• Hidropisia fetal é incompatível com a vida.

β talassemia

• Talassemia menor (traço de talassemia) geralmente causa anemia microcítica leve e assintomática, sem efeito na mortalidade ou morbidade significativa.

• A talassemia major grave β (também chamada de anemia de Cooley) tradicionalmente tem um prognóstico ruim, com 80% morrendo de complicações da doença nos primeiros cinco anos de vida.

• Até recentemente, pacientes que recebiam apenas transfusões não sobreviviam além da adolescência devido a complicações cardíacas causadas pela toxicidade do ferro. A introdução de agentes quelantes para remover o excesso de ferro aumentou dramaticamente a expectativa de vida.

• A sobrevida global após o transplante de células-tronco demonstrou ser de 90%, com uma sobrevida livre de doença de 86% ao longo de um período médio de acompanhamento de 15 anos.¹

• Um questionário de origem familiar pode ser usado para identificar indivíduos em risco.⁴

• Aconselhamento genético is available and, in areas of high prevalence, can be considered before marriage or conception.

• Testes antenatais precoces com a opção de interrupção para fetos afetados estão disponíveis, permitindo alguma escolha reprodutiva. A aceitação de tal abordagem pode variar.

• A terapia genética, particularmente direcionada às células-tronco, é uma proposta atraente para o futuro.