Hiperprolactinemia e prolactinoma

O que é hiperprolactinemia?¹

Hiperprolactinemia é definida como um nível elevado de prolactina no sangue. Observe que os níveis de prolactina são normalmente altos durante a gravidez e a lactação, e também em casos de estresse severo.

Prolactinomas são tumores benignos que produzem prolactina na glândula pituitária.

A prolactina é produzida nas células lactotróficas da glândula hipófise anterior, sob controle inibitório pela dopamina. A produção de prolactina pode ser estimulada por vários fatores: antagonistas dos receptores de dopamina, hormônio liberador de tireotropina (TRH), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) ou fator de crescimento epidérmico, e pelo ato de amamentar um bebê.²

A prolactina também é produzida fora da glândula pituitária (prolactina extra-pituitária), incluindo folículos capilares, tecido adiposo e células imunológicas.

Efeitos do aumento da prolactina

• Nas mulheres, a hiperprolactinemia inibe a secreção de gonadotrofinas (hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)), levando à disfunção menstrual. Também pode causar galactorreia.

• Nos homens, a hiperprolactinemia tem um efeito direto e reversível no hipotálamo, causando hipogonadismo secundário, o que resulta em redução da libido e disfunção erétil.

Causas comuns são prolactinomas, hipotireoidismo, e induzido por medicamentos (por exemplo, antipsicóticos).

Níveis elevados de prolactina podem ser causados diretamente por uma prolactina-secreting tumor na hipófise que secreta prolactina; ou indiretamente por um tumor pituitário não secretor que impede a dopamina (que inibe a liberação de prolactina) de alcançar as células normais produtoras de prolactina.

'Causas 'fisiológicas'

• Gravidez.

• Puerpério.

• Estimulação mamária.

• Estresse - físico (incluindo exercício excessivo) ou psicológico - incluindo punção venosa.

• Macroprolactinemia:
  

  • Isto refere-se à prolactina de alto peso molecular, principalmente complexos de prolactina monomérica com imunoglobulinas (complexos de autoanticorpos contra a prolactina).

  • Essas moléculas maiores possuem baixa bioatividade e uma taxa de eliminação prolongada semelhante à dos imunoglobulinas.

  • Dependendo do imunassay utilizado, a macroprolactinemia pode representar 25% da hiperprolactinemia documentada em laboratório.

  • Considere esta causa em um paciente assintomático com hiperprolactinemia e consulte a equipe de laboratório (veja 'Investigações', abaixo).

Tumores pituitários

• Tumores pituitários:
  

  • Níveis anormalmente altos de prolactina podem ser causados por um tumor na hipófise que secreta prolactina ou por um tumor na hipófise que não secreta, impedindo que a dopamina (hormônio inibidor da liberação de prolactina) alcance as células normais produtoras de prolactina.

  • Prolactinomas:
    

    • Microprolactinomas (os mais comuns, aproximadamente 90%).

    • Macroprolactinomas (>10 mm de tamanho - aproximadamente 10%).

    • Tumor pituitária ou hipotálamo comprimindo o tronco da hipófise - por exemplo, craniofaringioma.

    • Prolactinomas ocorrem em cerca de 20% dos pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1).

• Lesão cerebral (por exemplo, devido à interrupção do pedúnculo da hipófise).

• Cirurgia cerebral e radioterapia.

• Pós-ictal - dentro de horas após uma convulsão.

Causas endócrinas e metabólicas

• Hipotireoidismo (devido ao aumento da síntese de TRH).

• Síndrome de Cushing.

• Cirrose hepática.

• Síndrome do ovário policístico.

• Doença celíaca (possivelmente).⁷

Medicamentos

• Antagonistas dos receptores de dopamina - por exemplo, domperidona, metoclopramida, neurolepticos/antipsicóticos:

  • 40-90% dos pacientes que usam antipsicóticos típicos - por exemplo, fenotiazinas ou butirofenonas.

  • 50-100% dos pacientes que usam risperidona.

• Agentes que reduzem a dopamina - por exemplo, metildopa.

• Antidepressivos - por exemplo, antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamina oxidase, inibidores da recaptação de serotonina.

• Verapamil (afeta 8,5% dos pacientes).

• Opioides.

• Inibidores de protease.

• Bezafibrato.

• Omeprazol.

• H₂.

• Oestrogênios, anti-androgênicos.

• Ciproheptadina.

• Cocaína.

Outras causas

• Cirurgia ou trauma na parede torácica.

• Sarcoidose.

• Histiocitose de células de Langerhans.

• Idiopático - um diagnóstico de exclusão.

Classificação do prolactinoma³

• Microadenomas: <10 mm.

• Macroadenomas: >10 mm.

• Adenomas pituitários gigantes: >40 mm.

• Prolactinomas malignos (muito raros).

Alguns tumores pituitários podem ocorrer como parte de uma síndrome clínica. Em neoplasia endocrina múltipla tipo 1 (MEN1), uma doença genética autossômica dominante, adenomas pituitários (mais frequentemente prolactinomas) ocorrem em associação com paratireoide tumores e tumores das células das ilhotas pancreáticas.

Prevalência

Hiperprolactinemia é um problema relativamente comum e parece estar aumentando. A prevalência de hiperprolactinemia em um estudo no Reino Unido foi de 0,23%.⁸ A prevalência crescente acredita-se ser devido a uma combinação de aumento nos testes e aumento nas causas relacionadas às drogas.

Na mesma pesquisa, a causa da hiperprolactinemia foi:

• Distúrbio da hipófise 45,9%.

• Induzido por medicamentos 45,9%.

• Macroprolactina 7,5%.

• Hipotireoidismo 6,1%.

• Idiopático 15,0%.

A incidência geral de hiperprolactinemia foi 3,5 vezes maior em mulheres do que em homens, e as taxas mais altas foram em mulheres de 25 a 44 anos.

Prolactinoma²

• Prolactinomas são os tumores hipofisários secretadores de hormônios mais comuns: 40% de todos os tumores da hipófise são prolactinomas.

• A prevalência é relatada de várias formas, variando de 6 a 50 por 100.000 habitantes.⁴

• Uma possível explicação para a maior incidência de prolactinomas em mulheres pré-menopáusicas é a maior taxa de diagnóstico, pois nesse grupo haverá sintomas mais evidentes (oligomenorreia ou infertilidade).³

• Prolactinomas gigantes são raros (2-3% de todos os prolactinomas), mas são 9 vezes mais comuns em homens do que em mulheres.⁹

• Prolactinomas são muito raros em crianças, representando 2% de todos os tumores intracranianos.¹⁰

Fatores de risco

Existe um risco significativo de aumento do tumor na gravidez, especialmente com macroadenoma.

O comportamento dos tumores secretadores de prolactina é determinado pelo seu tamanho na apresentação; microprolactinomas raramente se expandem para se tornarem macroprolactinomas. Sintomas e sinais endócrinos:

• Mulheres:
  

  • Sintomas comuns de são amenorreia, oligomenorreia, ciclos anovulatórios e galactorreia.

  • Eles também podem ter infertilidade, hirsutismo e libido reduzida.

• Homens:
  

  • Os efeitos hormonais do aumento dos níveis de prolactina são sutis e se desenvolvem lentamente.

  • Os sintomas endócrinos são diminuição da libido e disfunção erétil, crescimento reduzido da barba, ginecomastia e galactorreia e azoospermia.

  • A apresentação costuma atrasar, e osteoporose e a aterosclerose, como resultado indireto do hipogonadismo, já podem estar presentes no momento do diagnóstico.

• Crianças:¹⁰
  

  • Falha no crescimento e puberdade atrasada existem apresentações possíveis em crianças.

  • (NB: 60% dos adolescentes do sexo masculino desenvolvem ginecomastia puberal).

Sintomas devido ao tamanho do tumor (geralmente macroprolactinomas):

• Dor de cabeça.

• Distúrbios visuais (clássicamente, uma hemianopia bitemporal (campos visuais laterais) ou quadrantanopia temporal superior).

• Paralisias dos nervos cranianos.

• Sintomas e sinais de hipopituitarismo.

• Raramente, vazamento de líquido cerebroespinhal (LCE) ou secundário meningite.

Investigações iniciais

• TFTs.

• Excluir gravidez.

• Prolactina sérica basal:
  

  • O teste inicial pode ser realizado a qualquer hora do dia, mas deve-se evitar estresse excessivo por punções venosas.

  • Se a prolactina estiver levemente elevada (por exemplo, 400-1000 mU/L, faixa normal <400 mU/L), deve ser repetida antes do encaminhamento.

  • Testes dinâmicos de estímulo de prolactina, como o teste de TRH, não são necessários. A medição de prolactina sérica em três ocasiões distintas (pelo menos duas horas após acordar e quando o paciente estiver descansado) é suficiente.

  • O nível de prolactina >5000 mU/L geralmente indica um prolactinoma verdadeiro.

Investigações adicionais

• Teste de campo visual.

• Imagem da hipófise (preferencialmente ressonância magnética).

• Avaliação da função da hipófise.

Armadilhas diagnósticas

• Macroprolactinemia (veja 'Etiologia', acima) - suspeite disso se houver um nível elevado de prolactina sem sintomas (por exemplo, ciclos menstruais normais). A amostra de soro deve ser tratada com glicerol polietilenoglicol (PEG) para precipitar a macroprolactina, permitindo a avaliação da concentração de prolactina livre.

• O teste de prolactina apresenta um 'efeito de gancho de alta dose' - pode haver um resultado de prolactina falsamente baixo devido ao comportamento do teste. Portanto, se um tumor grande for encontrado juntamente com níveis relativamente baixos de prolactina, o laboratório deve realizar diluições seriadas do soro para excluir esse efeito.

Geral

Trate a causa subjacente, se possível.

Os objetivos do tratamento são:

• Alivie os sintomas (se presentes).

• Previna complicações:
  

  • Previna osteoporose (devido ao hipogonadismo).

  • Para macroprolactinomas, reduza o tumor para diminuir os efeitos de pressão - por exemplo, perda de visão.

• Restaurar a fertilidade e a função sexual.

Tratamento do prolactinoma^{12 13}

Pacientes assintomáticos com hiperprolactinemia +/- um prolactinoma não têm necessidade absoluta de tratamento; 90-95% dos prolactinomas nunca aumentam de tamanho. As indicações para o tratamento são:

• Efeitos adversos do tamanho do tumor.

• Efeitos adversos da hiperprolactinemia.

Tratar com agonistas de dopamina: cabergolina, bromocriptina ou quinagolida. (Pergolide não está autorizado para tratar hiperprolactinemia no Reino Unido.)

• Estes reduzem os níveis de prolactina, permitindo que os níveis de estrogênio se normalizem.

• Eles levam à redução dos tumores na maioria dos pacientes.

• Eles são altamente eficazes na maioria dos pacientes.

• Podem precisar ser mantidos a longo prazo, embora a retirada do tratamento possa ser testada após três anos, mas o acompanhamento é essencial.

• Cabergolina tem se mostrado mais eficaz do que bromocriptina e, por possuir uma meia-vida muito longa, precisa ser tomada apenas uma ou duas vezes por semana.

NB: com agonistas de dopamina (ADs), as precauções são:¹⁴

• Excluir fibrose das válvulas cardíacas e fibrose pulmonar antes de iniciar o tratamento, e posteriormente monitorar a fibrose cardíaca/retroperitoneal/pulmonar (para detalhes, consulte o Formulário Nacional Britânico). No entanto, acredita-se que há menor risco quando os DAs são usados para essa indicação do que na doença de Parkinson, pois as doses envolvidas são muito menores.¹²

• Tenha em mente que sonolência excessiva ou repentina é um possível efeito colateral, assim como transtornos de controle de impulsos, incluindo jogo patológico e compulsão alimentar.

• Reações hipotensivas podem ocorrer ao iniciar o tratamento.

Se os DAs forem ineficazes, o tratamento adicional será o seguinte:

• Cirurgia - para reduzir o tamanho do tumor.

• Radioterapia - raramente utilizada devido aos efeitos adversos significativos e à falta de eficácia.

• Mulheres com hipogonadismo e microprolactinomas que não desejam engravidar podem ser tratadas de hipogonadismo com anticoncepcionais contendo estrogênio, desde que seus níveis de prolactina (verificados anualmente) não aumentem substancialmente e não haja evidências de crescimento do tumor.

Durante a gravidez

• Existe um pequeno risco de aumento do tumor, especialmente com macroadenomas (um terço irá aumentar). Encaminhar com urgência se houver dores de cabeça ou distúrbios visuais.

• Os pacientes devem estar sob acompanhamento de um endocrinologista (idealmente também para aconselhamento pré-concepção).

• Dependendo da situação individual, a gestão pode ser:

  • Omitindo DAs durante toda a gravidez e período de amamentação.

  • Se o tratamento for necessário, a bromocriptina e a cabergolina parecem ser seguras durante a gravidez — a bromocriptina é a mais 'testada e comprovada' nesse cenário.

Hiperprolactinemia induzida por medicamentos

Isso pode ser tratado com a suspensão do medicamento (se viável), com reposição de estrogênio/testosterona ou com uma tentativa cautelosa de um agonista dopaminérgico (DA).¹⁵

Macroprolactinemia

Esta condição geralmente não requer tratamento e normalmente não causa infertilidade.²

Pontos de boa prática

• Encaminhar ao hospital com urgência se a visão piorar.

• Lembre-se de que o tratamento bem-sucedido geralmente restaura a fertilidade - portanto, a contracepção deve ser usada em pacientes que desejam evitar a gravidez.

• Pergunte sobre a função erétil. Ofereça tranquilidade de que faz parte da doença e que pode ser tratada.

• Prevenir osteoporose.

Estas dependerão da causa subjacente, da função endócrina e do tamanho do tumor (se devido a um tumor pituitário). As possíveis complicações são:

Complicações da hipógonadismo

• Osteoporose:

  • A perda óssea ocorre em cerca de 25% das mulheres com hiperprolactinemia e não melhora necessariamente quando os níveis de prolactina retornam ao normal.⁴

  • Um pequeno estudo retrospectivo em homens com prolactinoma demonstrou perda óssea significativa, seja com tratamento cirúrgico ou medicamentoso. Os autores sugerem que um prolactinoma, mesmo quando adequadamente tratado, aumenta o risco de osteoporose em homens em cerca de 5 vezes.¹⁶

• Fertilidade reduzida.

• Disfunção erétil e infertilidade.

Complicações relacionadas ao tamanho do tumor

• Perda de visão.

• Dor de cabeça.

• Apoplexia pituitária:¹²
  

  • Este é o início súbito de sintomas neurológicos (dor de cabeça, sintomas visuais, alteração do estado mental, meningismo) e disfunção hormonal devido a hemorragia aguda ou infarto de uma glândula pituitária.

  • É incomum.

  • Mais provável em lesões maiores.

  • Pode se desenvolver em pacientes com prolactinomas gigantes se seus tumores não reduzirem de tamanho de forma significativa com o tratamento escolhido.

• CSF rhinorrhoea <pode ocorrer com reduções rápidas de tamanho em prolactinomas grandes que são altamente sensíveis à terapia com DA.</p>.

• Muito raramente, os prolactinomas podem ser malignos.

Isso depende da causa subjacente.

Em mulheres, os microprolactinomas resolvem-se espontaneamente em cerca de um terço, especialmente após a menopausa ou gravidez. O tratamento deve ser interrompido de forma intermitente para verificar se ainda é necessário. A dose do tratamento pode ser reduzida lentamente ao longo do tempo. É razoável tentar a suspensão do agonista de dopamina em todos os pacientes que foram tratados por três anos, se os níveis de prolactina estiverem normais e o volume do tumor tiver diminuído significativamente.¹³

As taxas de recorrência de cinco anos dependem da presença ou ausência de adenoma visível na ressonância magnética:

• Macroprolactinoma:

  • Sem resíduo visível 33%.

  • Com remanescente visível de 78%.

• Microprolactinoma:

  • Sem resíduo visível 26%.

  • Com remanescente visível de 42%.

O acompanhamento para detectar a recorrência de hiperprolactinemia e aumento do tumor é essencial.