Macroglobulinemia de Waldenström

A macroglobulinemia de Waldenström (MW) é uma desordem linfoproliferativa de células B crônica e indolente, caracterizada por uma paraproteína monoclonal IgM e infiltração da medula óssea por células linfoplasmocíticas (linfoma linfoplasmocítico - LPL).¹²

As manifestações clínicas são numerosas e são causadas pela infiltração tumoral na medula óssea e órgãos, bem como pelos efeitos da paraproteína IgM, que podem levar à síndrome de hiperviscosidade, amiloidose e neuropatia periférica.²

Epidemiologia

• WM é relativamente rara, representando 1-2% das neoplasias hematológicas.³

• A taxa de incidência é de 0,55 por 100.000 por ano no Reino Unido.²

• Os homens são mais afetados do que as mulheres.⁴⁵

• Há uma menor incidência em não caucasianos.

• A idade mediana na apresentação é >70 anos.⁵⁶

• A causa exata é desconhecida.

• O papel potencial de agentes virais como o vírus da hepatite C e o herpesvírus humano 8 permanece controverso.

• O risco de um indivíduo é aumentado se houver histórico pessoal ou familiar de distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos.²

• Foi encontrada uma associação particular com a síndrome de Sjögren e a anemia hemolítica autoimune, sugerindo uma possível suscetibilidade compartilhada.⁷⁸

• Parentes de pessoas com MW e outros distúrbios de células B têm um risco aumentado de desenvolver MW.⁹¹⁰No entanto, o risco absoluto para parentes de primeiro grau permanece baixo e a triagem sistemática de membros da família não é indicada.²

A apresentação é variável dependendo de:

1. O grau de infiltração da medula óssea, baço e linfonodos por células linfoplasmocíticas neoplásicas. Essas células também podem (menos comumente) infiltrar o fígado, pulmões, trato gastrointestinal, rins, pele, olhos e sistema nervoso central, causando vários sintomas diferentes.

2. Os efeitos da IgM que podem levar à síndrome de hiperviscosidade, crioglobulinemia tipo I e tipo II, anormalidades de coagulação, neuropatia periférica, doença de aglutinina fria (CHAD) e amiloidose primária.

Uma minoria significativa de pacientes é assintomática na apresentação. Esses pacientes são encontrados com uma paraproteína IgM como um achado coincidente durante investigações clínicas.

Os sintomas e sinais podem incluir:

• Fadiga e fraqueza.

• Perda de peso.

• Febre.

• Púrpura, sangramento mucoso e gastrointestinal, e distúrbio visual devido à hiperviscosidade.

• Sintomas neurológicos incluindo alteração da consciência, dor de cabeça, tontura, neuropatia periférica, fenômeno de Raynaud, náusea e vertigem.

• Gamopatia monoclonal benigna

• Leucemia linfocítica crônica

• Linfoma não-Hodgkin

• Mieloma múltiplo

De acordo com as diretrizes do Comitê Britânico para Padrões em Hematologia (BCSH), estes podem incluir:²

Exames laboratoriais

• HMG (com citometria de fluxo se linfocitose estiver presente - confirma envolvimento do sangue periférico).

• Viscosidade do plasma (pode não estar disponível rotineiramente em todos os laboratórios do Reino Unido, caso em que o diagnóstico de alta viscosidade do plasma permanece clínico).

• Eletroforese de proteínas séricas e imunofixação.

• Quantificação de paraproteína IgM por densitometria.

• Quantificação de IgG e IgA.

• Ureia e creatinina.

• Testes de função hepática.

• Desidrogenase láctica.

• Beta-2 microglobulina.

• Teste de antiglobulina direta.

• Status de Hepatite B e C (porque a quimioimunoterapia usando rituximabe pode reativar a infecção pelos vírus da hepatite B e/ou C).

E se o quadro clínico exigir:

• Estudos de condução nervosa e título de anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina (se a neuropatia estiver presente).

• Aglutininas frias.

• Crioglobulinas.

O mesmo método e o mesmo laboratório devem ser usados para a avaliação sequencial da concentração de paraproteína.

Avaliação da medula óssea

• A infiltração da medula por LPL fornece um diagnóstico definitivo de WM.

• A avaliação da medula óssea deve ser realizada em todos os pacientes sintomáticos.

• Também deve ser considerado naqueles que são assintomáticos com presença de uma paraproteína IgM (um limite de 10 g/L foi sugerido por algumas diretrizes).¹¹No entanto, considere em concentrações mais baixas de IgM se houver suspeita de citopenia, linfadenopatia, esplenomegalia ou uma síndrome relacionada ao IgM, como neuropatia periférica ou amiloidose.²

• A biópsia por trefina, assim como a citologia do aspirado de medula óssea, avalia de forma mais precisa o grau e o padrão de infiltração.

• Estudos imunofenotípicos devem ser realizados em todos os casos.

Análise citogenética¹

• Isso não é rotineiramente necessário para o diagnóstico e avaliação de WM.

• Não há anomalias citogenéticas que definam a doença.

• 50% dos pacientes têm deleção do cromossomo 6q, mas seu efeito no desfecho de sobrevivência é incerto.¹²¹³¹⁴

• Um número menor de pacientes com MW apresenta deleção do TP53 e eles parecem ter um prognóstico ruim.¹⁴

• Mais pesquisas e ensaios clínicos são necessários para avaliar a significância prognóstica dessas duas deleções.

Imagem

• Recomenda-se a realização de tomografia computadorizada inicial do tórax, abdômen e pelve em todos os pacientes sintomáticos antes de iniciar a quimioterapia.²

• Aqueles que são assintomáticos na apresentação podem ser observados e monitorados em intervalos de 3 a 6 meses - uma abordagem de 'observar e esperar'.²

• 59% progredirão para doença sintomática em cinco anos.¹⁵

• Indicações para iniciar o tratamento incluem:²

  • Sintomas constitucionais.

  • Linfadenopatia sintomática ou esplenomegalia.

  • Síndrome de hiperviscosidade.

  • Supressão hematológica devido à infiltração da medula.

  • Síndromes relacionadas ao IgM - por exemplo, neuropatia periférica e doença por aglutinina fria (CHAD).

Terapia primária²

De acordo com as diretrizes do BCSH:

• Um regime contendo rituximabe deve ser utilizado. A escolha dependerá da função renal, de outras comorbidades, da adequação para transplante de células-tronco, etc. Os regimes podem incluir:

  • Dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC).

  • Bendamustina + rituximabe (BR).

  • Fludarabina + rituximabe (FR).

  • Fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe (FCR).

  • Cladribina + rituximabe (Clad-R).

• Clorambucil é um tratamento adequado para pacientes idosos e frágeis.

• Todos os pacientes que recebem rituximabe devem ter monitoramento sequencial de IgM devido ao risco de aumento de IgM, que pode levar à hiperviscosidade. Eles devem passar por avaliação clínica para síndrome de hiperviscosidade e monitoramento da viscosidade plasmática, se disponível.

• O Rituximabe deve ser adiado se a proteína M IgM for >40 g/L e/ou a viscosidade do plasma for >4 centipoise (cP).

• Não há evidências suficientes para apoiar a terapia de manutenção com rituximabe.

Terapia na recaída²

• Antes de iniciar qualquer tratamento, deve-se realizar uma repetição da aspiração de medula óssea e avaliação de trefina, além de uma tomografia computadorizada.

• Se uma pessoa for assintomática, apesar de evidências sorológicas de progressão, ela pode ser observada, sem que nenhum tratamento seja iniciado até que os sintomas ocorram.

• Se o CD20 for expresso, um regime contendo rituximabe deve ser iniciado (como acima).

• O retratamento com a mesma terapia primária pode ser realizado.

• Regimes contendo bortezomibe podem ser usados em recaídas. A toxicidade neurológica é um risco com esquemas quinzenais, portanto, regimes semanais são a opção preferida. A profilaxia do vírus herpes zoster é recomendada.

• Alemtuzumab também pode ser usado em doença refratária. Recomenda-se o monitoramento para reativação do citomegalovírus (CMV) nesta situação.

Transplante²

• O transplante autólogo de células-tronco pode ser uma opção para o tratamento de recaídas em pacientes jovens e saudáveis com doença agressiva. Isso pode frequentemente levar a períodos prolongados de controle da doença, mas não à cura.¹⁶¹⁷

• O transplante de células-tronco alogênicas pode ser uma opção para o tratamento de recaídas em pacientes jovens selecionados com doença agressiva.

• O transplante de células-tronco deve ser realizado apenas em doenças quimiossensíveis e quando houver pelo menos uma resposta parcial à terapia de reindução.

Cuidados de suporte²

• Complicações infecciosas são comuns e, portanto, a profilaxia antimicrobiana deve ser considerada para aqueles que desenvolvem infecções bacterianas recorrentes.

• A terapia de reposição de imunoglobulina pode ser considerada para aqueles com hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes.

• A profilaxia para Pneumocystis e herpes também deve ser considerada dependendo do regime de tratamento utilizado.

• Vaccination against Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae type B is encouraged at time of diagnosis, as is annual vaccination against seasonal influenza.

• Vacinas vivas devem ser evitadas.

• Qualquer vacinação duas semanas antes, durante e por seis meses após a quimioimunoterapia deve ser evitada.

• O acompanhamento deve incluir histórico, exame físico, hemograma completo, química de rotina e quantificação de IgM.³

• Alguns podem experimentar benefícios clínicos sem uma resposta significativa de IgM. Da mesma forma, reduções em IgM nem sempre estão associadas a uma melhora sintomática.²

• A avaliação da medula óssea é recomendada se os níveis de IgM não caírem após muitos meses de tratamento.

• Pode haver uma depleção significativa de células B na medula óssea com uma resposta IgM fraca em alguns casos e com alguns regimes de tratamento. O inverso também pode ser verdadeiro.

Transformação histológica

• A transformação para linfoma difuso de grandes células B ocorre em 5-10% dos pacientes.

• Pode ser caracterizado por linfonodos que aumentam rapidamente de tamanho, doença extranodal e aumento acentuado da desidrogenase láctica no soro.

• É necessária uma biópsia de tecido para o diagnóstico.²

Síndrome de hiperviscosidade

Causado por níveis excessivos de IgM.³Os sintomas incluem:

• Retinopatia levando a distúrbios visuais.

• Sintomas neurológicos.

• Sangramento cutâneo e mucoso.

• Insuficiência cardíaca (rara).

Diagnóstico

• Hemorraias retinianas e ingurgitamento venoso retiniano ('salsichamento') podem ser observados na fundoscopia.³

• IgM elevado.

• Alta viscosidade plasmática (se disponível; a síndrome de hiperviscosidade raramente ocorre abaixo de 4 cP).

Tratamento

• Troca de plasma.

Neuropatia periférica

• Cerca de 50% dos pacientes desenvolverão isso.¹⁸

• Pode ser atribuível à atividade do IgM monoclonal contra a glicoproteína associada à mielina (MAG).

Os sintomas incluem¹⁹

• Tremor.

• Instabilidade.

• Disfunção sensorial vibratória, mas conservação da função motora.

Investigações

• Realizar exame neurológico em todos os pacientes com paraproteína IgM.²

• Os estudos de condução nervosa mostram um padrão característico de desmielinização.

• Anticorpos anti-MAG séricos elevados estão presentes.

Tratamento²

• Considere quimioterapia se houver neuropatia anti-MAG incapacitante ou de progressão rápida.

• Um regime de rituximabe é apropriado.

Doença por aglutininas frias (CHAD)

• Esta é uma anemia hemolítica autoimune rara.

• É devido a um autoanticorpo reativo ao frio direcionado contra os antígenos I/i das células vermelhas que aglutina as células vermelhas em baixas temperaturas.²

• A maioria dos pacientes com CHAD terá uma paraproteína IgM e atenderá aos critérios diagnósticos para WM.

• As características clínicas incluem anemia crônica, fenômeno de Raynaud e outros sintomas induzidos pelo frio.

• A terapia à base de Rituximab é recomendada para aqueles com CHAD sintomática.²

• Se o estado de desempenho e a função renal permitirem, o tratamento com fludarabina também deve ser considerado adicionalmente.²

Crioglobulinemia

• Crioglobulinas são imunoglobulinas que precipitam ao esfriar.

• 1% das pessoas com proteínas monoclonais terão crioglobulinas.²⁰

• Os crioglobulinas do tipo I geralmente não têm consequências clínicas.

• Aqueles com crioglobulinemia tipo II têm todos um distúrbio clonal de células B, com WM evidente presente em uma minoria.²

• A crioglobulinemia tipo II pode causar púrpura, ulceração cutânea, neuropatia periférica, artralgia e glomerulonefrite.²⁰²¹

• A infecção subjacente pelo vírus da hepatite C pode estar presente em algumas pessoas com crioglobulinemia tipo II e, portanto, é apropriado realizar triagem para isso.²

• Rituximabe e corticosteroides mostram bom controle da doença e podem ser usados para tratar a crioglobulinemia tipo II.²¹

• Se a WM manifesta estiver presente, o tratamento padrão para WM pode ser utilizado.²

Amiloidose primária

• Esta é uma complicação rara da paraproteinemia IgM.²

• A amiloidose do coração, fígado, rins, pulmões e/ou articulações pode ocorrer.

Tromboembolismo venoso

• Um risco aumentado foi demonstrado naqueles com WM.

• São necessários mais dados de pesquisa antes que possam ser feitas declarações sobre profilaxia.²

• A sobrevivência mediana é de cerca de 60 meses.⁵⁶

• O sistema internacional de pontuação prognóstica para WM (ISSWM) deve ser registrado em todos os pacientes na apresentação, mas não há evidências de que deva influenciar as decisões de tratamento.²Baseia-se em cinco características prognósticas adversas principais:

• • Idade >65 anos.

  • Hemoglobina ≤115 g/L.

  • Contagem de plaquetas ≤100 x 10⁹/L.

  • Beta-2-microglobulina >3 mg/L.

  • Concentração de paraproteína >70 g/L.

• Doença de baixo risco: 0-1 características adversas excluindo a idade; taxa de sobrevivência de cinco anos = 87%.

• Doença de risco intermediário: 2 características adversas ou idade; taxa de sobrevivência de cinco anos = 68%.

• Doença de alto risco: >2 características adversas; taxa de sobrevivência em cinco anos = 36%.