Linfoma não-Hodgkin

O que é linfoma não-Hodgkin?

Os linfomas de Hodgkin (LH) são um grupo heterogêneo de malignidades linfoproliferativas com diferentes padrões de comportamento e respostas ao tratamento. Há uma predileção muito maior para disseminar-se para sítios extraganglionares do que no linfoma de Hodgkin. O prognóstico depende do tipo histológico, estágio e tratamento. Eles podem ser divididos em dois grupos prognósticos:¹

• Baixo grau: prognóstico relativamente bom, com sobrevida mediana de até 10 anos. No entanto, geralmente não são curáveis em ensaios clínicos avançados.

• Grau alto: história natural mais curta, mas um número significativo desses pacientes pode ser curado com regimes de quimioterapia combinada intensiva.

A Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é uma atualização da Classificação Europeia Americana Revisada de Linfoma (REAL). A Classificação inclui:¹

• Neoplasias de células precursoras B: linfoma linfoblástico de células precursoras B.

• Neoplasias de células B maduras (periféricas):

  • De alto grau:

    • Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG); 30-58% de todos os linfomas não Hodgkin (LNH).²

    • Célula B grande mediastinal.

    • Linfomas do sistema nervoso central primários (PCNSLs).

    • Linfoma de efusão primária.

    • Linfoma de Burkitt.

    • Linfoma de células do manto.

  • Baixo grau:

    • Linfoma folicular; 20-25% de todos os linfomas não Hodgkin.

    • Linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

    • Macroglobulinemia de Waldenström.

• Neoplasmas de células precursoras T: linfoblástica T precursor.

• Neoplasias de células T maduras (periféricas):

  • De alto grau:

    • Linfoma de células T do tipo enteropatia.

    • 3.³

    • Paniculite subcutânea semelhante a uma paniculite.

    • Anaplásico sistêmico.

    • Angio-imunoblástico.

  • Baixo grau:

    • Fungoide de Mycosis e linfomas de células T cutâneas.

• O linfoma não Hodgkin é o 7º câncer mais comum no Reino Unido, representando 4% de todos os novos casos de câncer (2017-2019).

• 1 em 71 mulheres do Reino Unido e 1 em 52 homens do Reino Unido serão diagnosticados com linfoma não Hodgkin ao longo da vida (nascidos em 1961).

• As taxas de incidência de linfoma não Hodgkin no Reino Unido são mais altas em pessoas de 80 a 84 anos (2016-2018). A cada ano, mais de um terço (36%) de todos os novos casos de linfoma não Hodgkin no Reino Unido são diagnosticados em pessoas com 75 anos ou mais (2016-2018).

• Desde o início dos anos 1990, as taxas de incidência de linfoma não Hodgkin aumentaram quase dois quintos (38%) no Reino Unido. As taxas em mulheres aumentaram quase dois quintos (37%), e as taxas em homens aumentaram mais de um terço (35%) (2016-2018).

• As taxas de incidência de linfoma de Hodgkin na Inglaterra em mulheres são semelhantes no quintil mais desfavorecido em comparação com o menos desfavorecido, e nos homens são 10% mais baixas no quintil mais desfavorecido em comparação com o menos desfavorecido (2013-2017).

• As taxas de incidência de linfoma não Hodgkin são menores nos grupos étnicos asiáticos e negros, e em pessoas de etnia mista ou múltipla, em comparação com o grupo étnico branco, na Inglaterra (2013-2017).

Fatores de risco para linfoma não Hodgkin⁵

• Translocações cromossômicas e rearranjos moleculares.

• O linfoma de zona marginal está fortemente associado à síndrome de Sjögren e à tireoidite de Hashimoto, enquanto o linfoma de células T periférico (PTCL) está mais associado à doença celíaca.

• Exposições ocupacionais entre trabalhadores rurais ou pintores aumentam o risco da maioria dos subtipos comuns de linfoma não Hodgkin.

• Tratamento prévio com radiação, obesidade e tabagismo estão mais fortemente associados ao linfoma difuso de grandes células B, enquanto implantes mamários têm sido raramente associados ao linfoma anaplásico de grandes células.

• A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) está fortemente associada ao linfoma de Burkitt endêmico. O HIV e o vírus herpes humano 8 (HHV-8) predispoem a vários subtipos de linfoma difuso de grandes células B, e o vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) é um agente causador de linfomas de células T.

• Helicobacter pylori A infecção está associada ao desenvolvimento de linfomas primários do trato gastrointestinal, especialmente linfomas MALT gástricos.¹

• Linfomas de baixo grau:

  • Linfonodomegalia periférica indolor e de progressão lenta é a apresentação clínica mais comum. A regressão espontânea dos linfonodos aumentados pode ocorrer.

  • Envolvimento extranodal primário e sintomas sistêmicos (fadiga, fraqueza, febre, suores noturnos, perda de peso) não são comuns na apresentação, mas são frequentes em pacientes com doença avançada ou em estágio terminal.

  • A medula óssea está frequentemente envolvida e pode estar associada à citopenia.

  • Esplenomegalia.

  • Hepatomegalia.

• Linfomas de grau intermediário e alto:

  • A maioria dos pacientes apresenta linfadenopatia de crescimento rápido e volumosa.

  • Sintomas sistêmicos e envolvimento extranodal (especialmente o trato gastrointestinal, pele, medula óssea, seios, trato geniturinário, tireoide e sistema nervoso central (SNC)) são mais comuns.

  • Hepatomegalia, esplenomegalia.

  • Pode ocorrer hidronefrose obstrutiva secundária a linfadenopatia retroperitoneal volumosa obstruindo os ureteres.

  • Linfomas primários do SNC: representam 1% de todas as neoplasias intracranianas e são mais frequentemente observados em pacientes com imunodeficiência - por exemplo, síndrome de Wiskott-Aldrich, transplante ou infecção pelo HIV.

  • Massa testicular.

  • Lesões cutâneas: associadas ao linfoma de células T cutâneo (micose fungoide), linfoma de grandes células anaplásicas e linfoma angioimunoblástico.

  • Linfoma linfoblástico: linfoma de alto grau, que frequentemente se manifesta com uma massa mediastinal, síndrome da veia cava superior e doença meníngea com paralisia dos nervos cranianos.

  • Linfoma de Burkitt: frequentemente apresenta uma grande massa abdominal e sintomas de obstrução intestinal.

Veja também o separado Linfadenopatia generalizada e Esplenomegalia e hiperesplenismo artigos.

• linfoma de Hodgkin.

• Leucemia aguda ou crônica.

• .

• Lymphadenopathy secundário a infecção ou doenças do tecido conjuntivo.

O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) recomendou:⁶

• Adultos: considere uma referência ao caminho suspeito de câncer para linfoma não Hodgkin em adultos que apresentam linfadenopatia ou esplenomegalia inexplicadas. Quando
  considerando encaminhamento, leve em conta quaisquer sintomas associados, especialmente febre, sudorese noturna, falta de ar, prurido ou perda de peso.

• A NICE recomenda que um adulto receba um diagnóstico ou a exclusão de câncer dentro de 28 dias após ser encaminhado com urgência pelo seu médico de família para suspeita de câncer.

• Crianças e jovens: considere uma referência muito urgente (para uma consulta dentro de 48 horas) para avaliação especializada de linfoma não Hodgkin em crianças e jovens que apresentem linfadenopatia ou esplenomegalia inexplicadas. Ao considerar a referência, leve em conta quaisquer sintomas associados, particularmente febre, sudoreses noturnas, falta de ar, prurido ou perda de peso.

• Hemograma: anemia (falência da medula óssea ou anemia hemolítica autoimune), trombocitopenia e neutropenia. Trombocitose e linfocitose também podem ocorrer.

• Função renal e eletrólitos: nefropatia obstrutiva, hipercolesterolemia.

• Testes de função hepática.

• Sorologia: HIV, HTLV-1, hepatite C.

• Citoquímica e imunohistoquímica desempenham um papel importante no diagnóstico do linfoma de Burkitt.⁷

• Raio-X de tórax: adenopatia mediastinal, derrames pleurais ou pericárdicos e envolvimento do parênquima.

• Biópsia: amostras de aspiração por agulha fina normalmente não devem ser usadas como o único tecido para diagnóstico. Tecidos frescos devem ser enviados aos laboratórios onde se suspeita de linfoma.⁸ A excisão de linfonodo ou biópsia de núcleo adequada é necessária para o diagnóstico de linfoma folicular - a histologia permite uma avaliação do grau do tumor e a exclusão de transformação para um subtipo histológico mais agressivo.⁹

• Tomografia computadorizada do pescoço, tórax, abdômen e pelve: para detectar linfonodos aumentados, hepatosplenomegalia. Este é o exame mais utilizado para estadiamento inicial e avaliação da resposta ao tratamento.

• Cintilografias ósseas.

• Outros exames utilizados incluem a cintilografia de gálio e a tomografia por emissão de pósitrons (PET) de corpo inteiro usando radioisótopo fluorodesoxiglicose (¹⁸F) (FDG-PET) scan.

• Ressonância magnética do cérebro e da medula espinhal: se houver suspeita de linfoma primário do SNC, meningite linfomatosa, linfoma paraspinhal ou envolvimento do corpo vertebral por linfoma.

• Ultrassom do escroto.

• Endoscopia e exames de bário para lesões gastrointestinais.

• Aspirado e biópsia de medula óssea; uma biópsia de trepanação de medula óssea deve sempre ser realizada se houver suspeita ou diagnóstico de linfoma em outro tecido.¹⁰

• Lumbar puncture.

O sistema de classificação de Ann Arbor é o sistema de estadiamento mais utilizado para pacientes com LNH.¹

• Estágio I: envolve uma única região de linfonodos (I) ou envolvimento localizado de um único órgão ou sítio extralinfático (IE).

• Estágio II: duas ou mais regiões linfonodais do mesmo lado do diafragma (II) ou envolvimento localizado de um único órgão extralinfático associado, além dos critérios para o estágio II (IIE).

• Estágio III: regiões dos gânglios linfáticos de ambos os lados do diafragma (III) que também podem estar acompanhadas de envolvimento localizado de um órgão ou local extralinfático (IIIE), baço (IIIS) ou ambos (IIISE).

• Estágio IV: envolvimento disseminado ou multifocal de um ou mais sítios extralinfáticos, com ou sem envolvimento de linfonodos associados, ou envolvimento isolado de órgão extralinfático com envolvimento de linfonodo distante.

As letras subscritas representam o envolvimento de órgãos extralinfáticos: L - pulmão, H - fígado, P - pleura, O - osso, M - medula óssea, D - pele. E é usada quando malignidades linfóides extranodais surgem em tecidos que estão separados, mas próximos aos principais agregados do sistema linfático.

Os estágios I-IV podem ser seguidos pelas designações A ou B:

• A - sem sinais e sintomas sistêmicos.

• B - qualquer dos seguintes sinais e sintomas: perda de peso inexplicada superior a 10% do peso corporal nos seis meses anteriores ao diagnóstico, febre inexplicada com temperatura acima de 38°C e suores noturnos intensos.

• As opções de tratamento variam devido à natureza heterogênea dos linfomas não Hodgkin. As opções incluem observação vigilante, quimioterapia com um ou múltiplos agentes e radioterapia regional ou estendida.

• O papel da cirurgia no tratamento é limitado, mas pode ser útil em certas situações — por exemplo, doença localizada, complicações (como obstrução ou perfuração gastrointestinal) ou orquiectomia como parte do manejo inicial do linfoma testicular.

• Vacinas: a vacina pneumocócica polivalente e a vacina contra a gripe devem ser administradas a todos os pacientes com LNH.¹¹

• Vacina conjugada contra o meningococo do grupo C e Haemophilus influenzae A vacina contra o tipo b (Hib) também é recomendada, especialmente para pacientes em tratamento e aqueles com asplenia ou disfunção esplênica.

• Qualquer paciente com neutropenia grave deve receber profilaxia antibiótica durante a quimioterapia.

• Fator estimulador de colônias de granulócitos humano recombinante (rhG-CSF) estimula a produção de neutrófilos e pode reduzir a duração da neutropenia induzida pela quimioterapia, diminuindo assim a incidência de sepse associada.

Linfoma não Hodgkin de células B grandes difusas²

• O rituximabe é recomendado para uso em combinação com um regime de ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxi-daunorrubicina), vincristina (Oncovin®) e prednisona (CHOP) para o tratamento de primeira linha.

• Menos ciclos de tratamento com rituximabe e CHOP com radioterapia regional adicional são uma alternativa.

• A NICE recomendou polatuzumabe vedotina com rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisolona (R‑CHP) para linfoma difuso de grandes células B não tratado em adultos, se a pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) estiver entre 2 e 5. Isso melhora a sobrevida livre de progressão em comparação com aqueles que receberam apenas R-CHOP.¹²

• A NICE disponibilizou o uso de axicabtagene ciloleucel no âmbito do Fundo de Medicamentos contra o Câncer como uma opção para tratar linfoma difuso de grandes células B em adultos, quando um transplante autólogo de células-tronco é adequado, se o câncer recidivou dentro de 12 meses após a primeira linha de quimioimunoterapia ou é refratário à primeira linha de quimioimunoterapia.¹³

• O epcoritamabe é recomendado como uma opção para o tratamento do linfoma difuso de grandes células B recidivado ou refratário (LDCB) em adultos após 2 ou mais tratamentos sistêmicos, somente se eles tiverem recebido polatuzumabe vedotina, ou se a polatuzumabe vedotina for contraindicada ou não tolerada.¹⁴

• A quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco continua sendo experimental na terapia de primeira linha.

• A profilaxia simultânea do SNC com metotrexato ou citarabina intratecal foi recomendada para pacientes com risco de envolvimento do SNC (definido como envolvimento linfomatoso na medula óssea, testículo, seios nasais ou paranasais, órbitas, osso ou sangue periférico).¹⁵

Linfoma de células do manto¹⁶

• O linfoma de células do manto representa cerca de 3-10% de todos os casos de linfoma não Hodgkin. O linfoma de células do manto é mais comum em pessoas com mais de 60 anos e é três vezes mais frequente em homens do que em mulheres.

• Os linfomas de células do manto geralmente respondem à quimioterapia, mas frequentemente recidivam após o tratamento.

• As opções de tratamento incluem:

  • Quimioterapia: combinações incluem rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (R-CHOP), fludarabina administrada em combinação com ciclofosfamida e rituximabe (FCR). Recentemente, bons resultados foram alcançados com citarabina em dose alta quando combinada com outros regimes de quimioterapia.

  • Tratamento de quimioterapia de alta dose com suporte de células-tronco.

  • Radioterapia.

  • Bortezomibe, lenalidomida, temsirolimo e ibrutinibe estão sendo avaliados como possíveis tratamentos para linfoma de células do manto recidivado ou refratário. A ibrutinibe parece oferecer os melhores resultados até agora.

  • O transplante de células-tronco alogênicas deve ser considerado como consolidação da terapia de primeira linha para todos os pacientes considerados aptos para terapia intensiva. Pacientes com mais de 60 anos devem ser avaliados cuidadosamente quanto à adequação dessa abordagem.

Linfoma folicular (LF)

• Estágios I-II: radioterapia no local afetado (ISRT) administrando uma dose de 24 Gray em 12 frações diárias deve ser considerada o padrão de tratamento para pacientes com doença recém-diagnosticada no estágio IA.⁹

• A observação sem ISRT deve ser considerada em pessoas com FL de estágio limitado que passaram por excisão localizada e onde possa haver preocupações do clínico ou do paciente sobre radioterapia em um local específico.

• :

  • Rituximabe, em combinação com:

    • Ciclofosfamida, vincristina e prednisona (CVP).

    • Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (CHOP).

    • Mitoxantrona, clorambucil e prednisolona (MCP).

    • Ciclofosfamida, doxorrubicina, etoposídeo, prednisolona e interferon-α (CHVPi) ou clorambucil são recomendados como opção para o tratamento do linfoma folicular sintomático nos estágios III e IV em pessoas não tratadas anteriormente.¹⁷

• Rituximabe, em combinação com quimioterapia, é recomendado como uma opção para indução de remissão em pessoas com linfoma folicular recidivado nos estágios III ou IV.¹⁸

• A monoterapia com rituximabe é recomendada como uma opção para o tratamento de pessoas com linfoma folicular em estágio III ou IV recidivado ou refratário (se houver resistência ou intolerância à quimioterapia).¹⁸

• A terapia de manutenção com rituximabe é recomendada como uma opção para o tratamento de pessoas com linfoma folicular não Hodgkin que responderam à terapia de indução de primeira linha com rituximabe em combinação com quimioterapia.¹⁹

• O transplante autólogo de células-tronco não tem papel na terapia de primeira linha para o linfoma não Hodgkin folicular (que não apresenta evidências de transformação histológica), fora do contexto de um ensaio clínico.⁹

Linfoma difuso de grandes células B do SNC primário¹⁵

• Se estiver apto para terapia intensiva, o tratamento com metotrexato em alta dose, citarabina, tiotepa e rituximabe deve ser oferecido.

• Se não for apto para terapia intensiva, ofereça tratamento que inclua metotrexato de alta dose, rituximabe e um agente alquilante administrado por via oral dentro de um protocolo estabelecido (por exemplo, rituximabe, metotrexato, procarbazina).

• Para os pacientes inelegíveis ao metotrexato em dose alta, considere um, ou uma combinação, de:

  • Quimioterapia oral (como temozolomida).

  • Radioterapia de cérebro inteiro +/− radioterapia orbital, se houver envolvimento ocular concomitante.

  • Corticosteróides (dexametasona é normalmente utilizada).

• Neutropenia, anemia, trombocitopenia (secundária à infiltração da medula óssea).

• Sangramento secundário à trombocitopenia, coagulação intravascular disseminada ou invasão vascular direta pelo tumor.

• Grande derrame pericárdico ou arritmias secundárias a metástases cardíacas.

• Problemas respiratórios secundários à derrame pleural e/ou lesões parenquimatosas.

• Obstrução da veia cava superior secundária a um grande tumor mediastinal.

• Compressão da medula espinhal secundária a metástases vertebrais.

• Problemas neurológicos secundários ao linfoma primário do SNC ou meningite linfomatosa.

• Obstrução, perfuração e sangramento gastrointestinal em um paciente com linfoma gastrointestinal (também pode ser causado pela quimioterapia).

• Dor secundária à invasão tumoral.

• Complicações relacionadas à quimioterapia - por exemplo, citopenias, náuseas e vômitos, fadiga. A síndrome de lise tumoral (comum após o tratamento de linfomas de alto grau e volumosos) pode levar à hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiência renal aguda.

• 54,7% das pessoas diagnosticadas com linfoma não Hodgkin na Inglaterra sobrevivem à doença por 10 anos ou mais, segundo previsão (2013-2017).

• A sobrevida de 10 anos do linfoma não Hodgkin na Inglaterra é maior em mulheres do que em homens (2013-2017).

• 82,1% das pessoas na Inglaterra diagnosticadas com linfoma de Hodgkin não Hodgkin com idades entre 15-44 anos sobrevivem à doença por 10 anos ou mais, em comparação com 34,2% das pessoas diagnosticadas com idades entre 75-99 anos (2013-2017).

• A sobrevida do linfoma não Hodgkin triplicou nos últimos 50 anos no Reino Unido. Nos anos 1970, 22,1% das pessoas diagnosticadas com câncer de linfoma não Hodgkin sobreviveram mais de 10 anos, e na década de 2010 esse percentual chegou a 63,2%.

• 69,1% das pessoas na Inglaterra diagnosticadas com linfoma não Hodgkin no grupo menos desfavorecido sobrevivem à doença por cinco anos ou mais, em comparação com 59,2% das pessoas no grupo mais desfavorecido (2016-2020).

• A sobrevida relativa de cinco anos para o linfoma não Hodgkin é geralmente semelhante à média europeia na Escócia e na Irlanda do Norte, mas geralmente abaixo da média europeia na Inglaterra e no País de Gales.

• Tipos de linfoma não Hodgkin de baixo grau têm um prognóstico relativamente bom, mas geralmente não são curáveis quando avançados.

• Linfomas de grau intermediário e alto grau são mais agressivos, mas têm maior probabilidade de responder à quimioterapia.

• Obesidade e deficiência de vitamina D pioram a sobrevivência.⁵

• A grande maioria das recaídas ocorre nos dois primeiros anos após a terapia.