Síndrome de Crigler-Najjar

Sinônimos: Doença de Crigler-Najjar, Síndrome de Arias (síndrome de Crigler-Najjar tipo II)

Contexto

A síndrome de Crigler-Najjar é uma hiperbilirrubinemia não hemolítica não conjugada rara, herdada de forma autossômica recessiva, causada pela deficiência de uridina difosfato glucuronosiltransferase, resultando em uma deficiência na capacidade de conjugar e excretar bilirrubina. Existem duas formas deste distúrbio:¹

• A doença do tipo 1 está associada a icterícia grave e comprometimento neurológico devido à encefalopatia por bilirrubina, que pode resultar em sequelas neurológicas permanentes.

• A doença do tipo 2 está associada a uma menor concentração de bilirrubina sérica e os pacientes afetados sobrevivem até a idade adulta sem comprometimento neurológico.

Existem mutações na estrutura do gene, cujo locus está no braço longo do cromossomo 2.^{2 3} Isso leva a uma atividade enzimática praticamente ausente (tipo I) ou atividade prejudicada (tipo II).

UGT1A1 é a única enzima que catalisa a geração de glucuronídeos de bilirrubina solúveis em água nos hepatócitos. Portanto, mutações neste gene levam a deficiências na conjugação e excreção de bilirrubina.⁴

Classificação^{4 5}

A síndrome de Crigler-Najjar envolve dois distúrbios autossômicos recessivos muito raros (tipos I e II), que diferem no grau de déficit de UGT1A1 e, consequentemente, na apresentação clínica.⁶ A síndrome de Crigler-Najjar afeta 0,6-1 em 1 milhão de recém-nascidos em todo o mundo.¹

Tipo I

• Muito raro. Atividade da enzima UGT1A1 ausente ou quase ausente.

• Apresenta-se logo após o nascimento com níveis de bilirrubina sérica superiores a 20-50 mg/dL.

• Ausência de glucuronídeos de bilirrubina na bile.

• Está associada à encefalopatia por bilirrubina e morte, a menos que seja tratada com fototerapia agressiva e transfusões de troca no período neonatal imediato.

• O risco de kernicterus persiste na vida adulta.

• O fenobarbital não tem efeito sobre os níveis de bilirrubina.

Tipo II (síndrome de Arias)

• Mais comum que o tipo I, mas ainda raro. Atividade enzimática UGT1A1 reduzida (mas não abolida) (<10% do normal).

• Predominantemente herança autossômica recessiva.

• A hiperbilirrubinemia não conjugada ocorre nos primeiros dias de vida, mas os níveis totais de bilirrubina geralmente não excedem 20 mg/dL. Glucuronídeos de bilirrubina presentes na bile.

• O Tipo II raramente resulta em kernicterus. Em crianças mais velhas e adultos, doenças e estresse podem causar aumentos temporários nos níveis de bilirrubina.

• O fenobarbital reduz os níveis de bilirrubina em cerca de 30%.

Epidemiologia⁷

• É extremamente raro. A verdadeira incidência/prevalência é desconhecida.

• O tipo II parece ser mais comum que o tipo I, mas ainda é uma doença esporádica incomum.

• A síndrome de Gilbert é muito mais comum.

• O isolamento de pais e profissionais médicos/aliados que trabalham na área tem sido um obstáculo para o progresso no tratamento e na pesquisa, mas está melhorando devido à instituição de conferências internacionais para todas as partes interessadas.

Apresentação⁴

Tipo I

• Apresenta icterícia persistente e acentuada ao nascer ou logo após o nascimento.

• O kernicterus pode se manifestar como hipotonia, surdez, paralisias oculomotoras e, em última instância, morte.

• Se não tratado, causa morte devido ao kernicterus até os 2 anos de idade.

Tipo II

• A icterícia pode ocorrer no recém-nascido, na infância ou mais tarde na infância.

• A icterícia pode ser precipitada por infecção, anestesia ou uso de drogas.

• A encefalopatia por bilirrubina é rara, mas pode ser precipitada por sepse, medicamentos ou outras doenças intercorrentes.

Investigações

• Mutações no gene UGT1 A1 que são conhecidas por causar o distúrbio podem ser detectadas por testes genéticos moleculares, embora isso só possa ser feito em laboratórios especializados.¹

• A bilirrubina sérica total está elevada, com predomínio da bilirrubina não conjugada (indireta).

• Elevação acentuada de bilirrubina em 290-855 μmol/L (17-50 mg/dL) no tipo I, elevação mais leve no tipo II em 100-375 μmol/L (6-22 mg/dL).

• Os casos do Tipo II podem apresentar níveis mais altos e tóxicos de bilirrubina durante episódios de hemólise, doenças intercorrentes ou reações a medicamentos.

• Os testes de função hepática geralmente estão normais.

Diagnóstico diferencial

Outras causas de icterícia neonatal, incluindo:

• Síndrome de Gilbert.

• Hemólise.

• Icterícia neonatal inconsequente.

• Icterícia do leite materno.

• Outras causas de patologia hepática, como hepatite (mas estas geralmente terão LFTs alterados).

Gestão^{1 4}

Atualmente, o transplante de fígado é o único tratamento específico disponível.

Tipo I

• O tratamento precoce da hiperbilirrubinemia é necessário para evitar kernicterus:
  

  • A plasmaférese é o processo mais eficaz para remover o excesso de bilirrubina não conjugada do sangue durante uma crise grave de hiperbilirrubinemia.

  • Os tratamentos farmacológicos incluem agentes indutores de enzimas (fenobarbital), agentes de ligação à bilirrubina (fosfato de cálcio, orlistat), coleréticos (ácido ursodesoxicólico), inibidores da heme-oxigenase (estanho-protoporfirina, zinco-protoporfirina).

  • Quando a bilirrubina não conjugada atinge níveis tóxicos, a doença é tratada com hidratação agressiva por fluidos intravenosos, administração de albumina e, possivelmente, troca de plasma para evitar consequências neurológicas graves.

  • Fosfato de cálcio oral também pode ser administrado para ajudar na excreção de bilirrubina.

• Transplante de fígado:

  • O transplante de fígado alcançou boas taxas de sucesso, com melhores resultados obtidos antes do desenvolvimento de qualquer disfunção neurológica.

  • O transplante de doador vivo relacionado tem sido realizado e pode reduzir o grau de imunossupressão necessária e ajudar a superar a escassez de órgãos doadores.⁸

  • Alguns defendem o uso do transplante o mais cedo possível para evitar complicações.⁹

• Inibidores da heme oxigenase, como a estanho-mesoporfirina, são tratamentos experimentais que oferecem redução transitória nos níveis de bilirrubina e podem oferecer esperança para melhorar a condição no futuro.

• Terapia genética pode oferecer esperança de cura/terapia futura quando a expertise tecnológica melhorar; houve resultados promissores em modelos animais da doença.^{10 11}

Tipo II

• Geralmente, nenhum tratamento é necessário.

• Fenobarbital pode ser usado se houver hiperbilirrubinemia persistente.

• Evite usar medicamentos que deslocam a bilirrubina não conjugada dos locais de ligação às proteínas plasmáticas - por exemplo, sulfonamidas, salicilatos, penicilina

• Durante crises de hiperbilirrubinemia, a fototerapia de corpo inteiro com luz azul ou a transfusão de troca de plasma podem ser utilizadas para reduzir os níveis de bilirrubina, a fim de prevenir a encefalopatia.

Complicações

Complicações neurológicas devido a kernicterus, ou hiperbilirrubinemia severa intermitente.

Prognóstico^{4 5}

Tipo I

• Isso costumava ter um prognóstico terrível, com morte até os 2 anos de idade.

• Desde o advento da transfusão de troca de plasma, fototerapia e a possibilidade de transplante hepático, a perspectiva é muito melhor, com a sobrevivência até a adolescência ou início da idade adulta agora mais comum.

• A eficácia da fototerapia parece diminuir na adolescência, levando a dificuldades no manejo se o transplante hepático não for possível.

• A sobrevivência a longo prazo após o transplante parece ser bastante boa, mas até agora houve poucos casos para se chegar a conclusões sobre sua eficácia geral.

Tipo II

• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida normal ou quase normal.