Síndrome do X Frágil

O que é a síndrome do X frágil?

A síndrome do X frágil (FXS) é uma condição hereditária que se manifesta com problemas comportamentais, de desenvolvimento e físicos típicos. A síndrome do X frágil é a causa mais comum de deficiência intelectual geral ligada ao sexo, representando metade de todas as deficiências intelectuais ligadas ao sexo.¹ It is also the commonest single gene cause of autism.¹²É também a causa mais prevalente de deficiência intelectual hereditária e a causa mais comum de deficiência intelectual após a síndrome de Down.¹

Homens com uma mutação completa apresentarão uma penetrância completa e são mais propensos a exibir sintomas de FXS; mulheres com uma mutação completa apresentam uma penetrância de cerca de 50%, com sintomas que variam de leves a graves.¹

A síndrome do X frágil é um dos vários distúrbios de expansão de repetição. Na codificação do DNA, é comum ver sequências repetidas dos nucleotídeos que compõem a cadeia genética. Na síndrome do X frágil, há uma expansão do número de sequências repetidas no gene de retardo mental do X frágil (FMR1). Este gene está no cromossomo X (Xq28) e os nucleotídeos envolvidos são citosina (C) e guanina (G), formando a sequência repetida CGG. Na forma mais comum da condição, a sequência CGG é repetida mais de 200 vezes. Isso resulta no bloqueio da produção de uma substância chamada proteína de retardo mental do X frágil (FMRP).

Em indivíduos sem a síndrome do X frágil, a sequência trinucleotídica é repetida de 6 a 54 vezes. Pessoas em que a sequência é repetida mais de 200 vezes têm a mutação completa, que causa uma deficiência em FMRP e, assim, a síndrome clínica completa. Se houver entre 55 e 200 repetições, pode haver uma 'premutação'. Nesses indivíduos, o FMRP é produzido, mas há um risco de expansão da repetição em gerações subsequentes. Os alelos de premutação também conferem um risco de distúrbios associados ao X frágil (transtorno de tremor/ataxia associado ao X frágil e insuficiência ovariana primária associada ao X frágil).

The greater the number of CGG repeats in a female with the premutation, the greater the chance of expansion of a full mutation in the male offspring.

A síndrome do X frágil afeta 1:7.000 homens e 1:11.000 mulheres.¹

A pré-mutação é muito mais comum. De duas a quatro vezes mais mulheres do que homens carregam a anomalia genética. Estima-se uma prevalência de 1 em 130-260 mulheres e 1 em 250-810 homens. No entanto, é difícil definir o número de portadores com precisão, pois há uma diferença entre portadores do alelo de mutação completa e aqueles do alelo de pré-mutação.⁵

Há uma região na Colômbia com um agrupamento genético da Síndrome do X Frágil, com 1 em cada 19 homens e 1 em cada 46 mulheres afetados. Nesta região, 48,2 por 1000 homens e 20,5 por 1000 mulheres carregam o alelo de mutação completa e 14,1 por 1000 homens e 35,9 por 1000 mulheres carregam o alelo de pré-mutação.⁶

• É comum que um bebê com síndrome do X frágil apresente poucos sinais iniciais, com os exames iniciais sendo normais.

• Os sintomas geralmente só se manifestam na primeira infância. O diagnóstico é frequentemente feito por volta dos 3 anos de idade.

• Um indivíduo com síndrome do X frágil geralmente tem dificuldades de aprendizagem (QI inferior a 70); os homens com a mutação completa têm um QI médio de 40.

• Frequentemente há atrasos em todas as habilidades linguísticas, mas particularmente nas habilidades de linguagem expressiva.

• 90% dos homens e 17% das mulheres com a mutação completa têm autismo.

• O TDAH está presente em aproximadamente 80% das pessoas com síndrome do X frágil; comportamentos obsessivo-compulsivos, comportamentos agressivos e maior labilidade emocional também são mais comuns.

• As características físicas típicas incluem um rosto alongado e estreito, testa larga, filtro labial largo, palato alto arqueado e orelhas proeminentes. A macro-orquidismo puberal (testículos 2-3 vezes o tamanho normal) é uma característica marcante da síndrome do X frágil.

• Pode haver características devido a alterações no tecido conjuntivo, incluindo orelhas proeminentes, articulações dos dedos hiperextensíveis, prolapso da válvula mitral, pele macia e pés chatos.

Pessoas com a pré-mutação frequentemente apresentam déficits cognitivos menos significativos e muitas vezes não são diagnosticadas. Elas têm altos riscos das complicações mencionadas mais adiante neste artigo.

• Other causes of deficiência intelectual geral.

• Other chromosomal abnormalities causing learning difficulty, such as síndrome de Down and other sex chromosome anomalies such as Klinefelter's syndrome, Síndrome de Rett and Lujan-Fryns syndrome.

• Síndrome de Sotos.

• TDAH.

• Transtorno do espectro autista.

• Síndrome de Marfan.

• Um histórico familiar detalhado é útil, pois pode haver características ao longo das gerações de pré-mutação.

• Uma amostra de sangue (ou biópsia de vilosidades coriônicas) pode ser enviada para análise de DNA. A maioria dos laboratórios atualmente utiliza uma combinação de Southern blotting (detecta mutações completas) e teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) (identifica pré-mutações e repetições menores de CGG). O Southern blotting envolve a transferência de material de DNA de um gel de ágar para uma membrana. A eletroforese aplicada a esta membrana pode então ser usada para identificar uma sequência específica de DNA. O PCR é usado como enzima polimerase para amplificar uma região específica do DNA, facilitando a identificação.

• A refinement of this technique, using capillary action to separate DNA fragments of differing size, enables the rapid testing of large numbers of samples, making the method suitable as a newborn screening .^{7 8}

• A análise de segundo nível envolve testes de metilação CGG para avaliar a falta de produção de FMRP ('silenciamento') e técnicas moleculares para identificar mutações de perda de função.⁹

• Os testes pré-natais agora são possíveis e geralmente são oferecidos a pais com um filho afetado ou histórico familiar, bem como àqueles com histórico pessoal ou familiar de uma criança com deficiência intelectual de causa desconhecida.¹⁹

Atualmente, não há cura para a síndrome do X frágil, mas uma série de intervenções farmacológicas, comportamentais e cognitivas podem melhorar a qualidade de vida.

As intervenções incluem:

• Terapia da fala.

• Educação especial.

• Terapia comportamental.

• Estimulantes como dextroanfetamina e metilfenidato para aqueles com TDAH associado.

• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) para sintomas de ansiedade.

• Antipsicóticos para estabilização do humor, melhoria da atenção e redução da ansiedade - particularmente aripiprazol.

• Anticonvulsivantes onde as convulsões estão presentes.

• Aconselhamento genético and support of the parents and other family members.

À medida que a compreensão do papel do FMRP em nível celular e molecular continua a melhorar. A produção reduzida de FMRP resulta na hiperativação das vias de sinalização da quinase regulada por sinal extracelular (ERK), bem como do complexo alvo da rapamicina em mamíferos 1 (mTORC1). Resultados comportamentais e bioquímicos em um modelo animal de FXS (FMR1 knockout mice) suggest that metformin could play a beneficial role in blocking these pathways.¹²

Support for parents and carers is essential as they bear a significant personal and financial burden.

A síndrome de ataxia e tremor associada ao X frágil (FXTAS) é um distúrbio neurodegenerativo associado a homens com mais de 50 anos que carregam a pré-mutação da síndrome do X frágil. Está associada a comprometimento cognitivo de início precoce, tremor e ataxia. Embora rara (a prevalência ao longo da vida na população geral é estimada em 1 em 8.000),¹³ it is important to consider FXTAS in the differential diagnosis of adults presenting with movement disorders, especially if there is a family history consistent with FXS or premutation disorders. ¹⁴¹⁵¹⁶

Em homens com a pré-mutação, acredita-se que o risco de desenvolver FXTAS seja de 17% entre 50 e 59 anos, 38% de 60-69, 47% de 70-79 e 75% acima de 80. Mulheres com a pré-mutação têm um risco menor, entre 8 e 16%.¹³

A insuficiência ovariana prematura associada ao X frágil é um distúrbio crônico caracterizado por oligo/amenorreia e hipogonadismo hipergonadotrófico antes dos 40 anos de idade.¹⁷ About a quarter of women with fragile X syndrome pre-mutation experience POI as a result (about 1 in 800 women in the general population).¹⁸A gravidade do FXPOI é variável. As mulheres mais severamente afetadas têm insuficiência ovariana prematura manifesta, apresentando períodos menstruais irregulares ou ausentes e níveis elevados de FSH antes dos 40 anos (mas podem ter apenas 20 anos), juntamente com fertilidade reduzida ou ausente. Outras mulheres têm POI oculta; elas têm períodos menstruais normais, mas podem ter fertilidade reduzida e níveis elevados de FSH. Mulheres com FXPOI passam pela menopausa, em média, 5 anos antes do que mulheres sem a condição.¹⁸

Não há redução da expectativa de vida especificamente com a síndrome do X frágil, embora pacientes com deficiência intelectual tendam a ter uma taxa de mortalidade mais alta do que a população em geral.¹ Outcome in general varies with the degree of intellectual disability and expression of other characteristics, which vary widely.

Em 2019, o Comitê do Programa Nacional de Triagem do Reino Unido decidiu não instituir um programa nacional de triagem neonatal com base na falta de evidências de que a triagem melhoraria os resultados em crianças afetadas em comparação com os cuidados de saúde habituais.¹⁹In 2025, a further consultation was opened into whether antenatal or newborn screening should be offered in the UK.

Atualmente, a política é restringir a triagem à identificação de portadores dentro das famílias afetadas. Também pode ser útil realizar triagens em crianças com dificuldades de aprendizagem, visando identificar mais famílias e permitir que os portadores recebam aconselhamento pré-natal.