Doença de Wilson

Sinônimo: degeneração hepatolenticular

O que é a doença de Wilson?

A doença de Wilson foi originalmente descrita pelo Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson em 1912. É um transtorno do metabolismo do cobre hepático causado por mutações no gene ATP7B, localizado no cromossomo 13.¹ Mais de 800 mutações genéticas são atualmente conhecidas.²

Este gene codifica uma adenosina trifosfatase do tipo P (ATPase), conhecida como ATPase de Wilson, que funciona dentro dos hepatócitos para transportar o cobre através de membranas intracelulares. A ação de transporte de cobre apoia diretamente a produção da ferroxidase ceruloplasmina, na qual o cobre é incorporado, bem como a excreção de cobre na bile. Consequentemente, na doença de Wilson, as concentrações de cobre no soro são baixas e ocorre retenção de cobre no fígado, levando a lesões hepáticas.

As mutações genéticas podem ser homozigotas ou heterozigotas, levando a uma variedade de manifestações clínicas.

• A doença de Wilson é herdada de forma autossômica recessiva. É uma condição rara e muitas vezes difícil de diagnosticar.³

• A doença de Wilson afeta cerca de 1 em cada 30.000 indivíduos.⁴

• Um tipo eslavo apresenta início tardio e características predominantemente neurológicas.

• Existe um tipo juvenil, que ocorre em europeus ocidentais e em vários outros grupos étnicos. Tem início antes dos 16 anos de idade e afeta principalmente o fígado.⁵

É necessário um alto índice de suspeita para um diagnóstico rápido. A doença de Wilson deve ser considerada em qualquer criança ou jovem adulto com anormalidades hepáticas inexplicadas e também em pacientes com distúrbios do movimento.

A idade típica de início é durante a segunda e a terceira décadas de vida. A doença de Wilson geralmente se manifesta como doença hepática em crianças e adolescentes, e como transtorno neuropsiquiátrico em jovens adultos. No entanto, crianças mais novas e adultos mais velhos também podem apresentar essa condição.

A maioria dos pacientes que apresentam sinais neurológicos já possuem cirrose.

Características hepáticas

A doença hepática devido à doença de Wilson é diversa. Os pacientes podem simplesmente apresentar hepatomegalia assintomática persistente ou elevação das aminotransferases séricas. Os principais padrões de envolvimento hepático são:

• Insuficiência hepática aguda.

• Hepatite crônica e cirrose.

• Doença hepática crônica grave com fígado pequeno e encolhido, esplenomegalia e ascite.

• Insuficiência hepática fulminante ± anemia hemolítica.

Características psiquiátricas

Transtornos psiquiátricos e problemas comportamentais são comuns e podem ser a principal característica clínica. Depressão grave ou vários padrões comportamentais neuróticos são as apresentações mais frequentes.

Características neurológicas

Os pacientes geralmente apresentam distúrbios do movimento:

• O sinal neurológico precoce mais comum é um tremor assimétrico, em cerca de metade dos pacientes.

• O caráter do tremor é variável e pode ser predominantemente em repouso, postural ou cinético.

• Outros sintomas iniciais incluem dificuldade para falar, salivação excessiva, ataxia, face com aspecto de máscara, coordenação prejudicada nas mãos e alterações de personalidade. Algumas dessas características são sugestivas de doença de Parkinson.

• Poderão ocorrer movimentos coreiformes que podem ser acompanhados por distúrbios da marcha, disartria e paralisia pseudobulbar.

Características oftalmológicas

• A característica oftalmológica desta doença é o anel de Kayser-Fleischer, presente em até 95% dos casos com doença sintomática (especialmente neurológica):

  • Um anel dourado esverdeado ou marrom na córnea pode ser visível a olho nu ou através do oftalmoscópio, mas geralmente é necessária uma exame com lâmpada de fenda.

  • Essa característica não é patognomônica da doença de Wilson, pois pode ocorrer na atresia biliar parcial, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e cirrose criptogênica.

• A outra característica distintiva são as 'cataratas de girassol'. São brilhantemente multicoloridas, mas visíveis apenas por exame com lâmpada de fenda. Não prejudicam a visão.

• Achados menos comuns incluem cegueira noturna, estrabismo exotrópico, neurite óptica e palidez do disco óptico.

Outras características

• Renal:

  • Uma síndrome de Fanconi renal pode ocorrer com hipercolocúria e nefrocalcinose, juntamente com perda renal de aminoácidos, glicose, fosfato e excesso de ácido úrico.

• Reumatológico:

  • Características reumatológicas incluem osteopenia, que pode ser aparente em radiografias normais, e osteoartrite.

  • A coluna vertebral e as grandes articulações apendiculares, como joelhos, pulsos e quadris, são as mais frequentemente envolvidas. Osteocondrite dissecante, condromalácia patelar e condrocalcinose também foram descritas.

  • A condrocalcinose e a osteoartrite na doença de Wilson podem ser devido ao acúmulo de cobre, semelhante à artropatia da hemocromatose.

  • Miopatia.

• Arritmias cardíacas e cardiomiopatias podem ocorrer.

• Hipoparatireoidismo.

• Pancreatite.

• Infertilidade.

• As lunulas azuis das unhas foram descritas e presumivelmente devidas à deposição de cobre.

Embora o diagnóstico da doença de Wilson dependa da avaliação de evidências clínicas e laboratoriais de metabolismo anormal de cobre, não existe um teste único que seja confiável isoladamente. A doença de Wilson deve ser considerada em qualquer paciente, de qualquer idade, que apresente anormalidades incomuns no fígado ou no sistema nervoso. O diagnóstico precoce é fundamental para garantir o início de um tratamento adequado o quanto antes. Em combinação com outros testes clínicos e bioquímicos, os resultados de biópsia hepática e testes genéticos moleculares podem ser utilizados para o diagnóstico.

• A presença de anéis de Kayser-Fleischer e um ceruloplasmina sérica baixa (<0,1 g/L) é suficiente para estabelecer um diagnóstico.

• Os achados bioquímicos incluem baixos níveis de ceruloplasmina no soro, excreção urinária basal de cobre elevada em 24 horas e aumento da concentração de cobre no parênquima hepático.

• O diagnóstico genético continua limitado, principalmente porque a maioria dos pacientes são heterozigotos compostos. Quase todas as mutações conhecidas têm baixa prevalência. Avanços na extração automática, sequenciamento e análise de DNA, no entanto, tornam essa uma perspectiva mais viável.¹

• O ensaio pelo método enzimático parece ser o mais preciso.⁹

• O diagnóstico pode ser feito pela presença de anéis de Kayser-Fleischer em um paciente com sinais ou sintomas neurológicos sugestivos de doença de Wilson.

• A excreção de cobre na urina está aumentada.

• A biópsia de fígado costuma ser diagnóstica, mas só é necessária se os sinais clínicos e os testes não invasivos não permitirem um diagnóstico definitivo ou se houver suspeita de patologia hepática adicional.

• A tomografia por ressonância magnética pode mostrar lesões em locais compatíveis com as características neurológicas. É comum encontrar aumento de densidade nos gânglios basais. A tomografia cerebral pode apresentar uma aparência típica de 'rosto do panda gigante'.

• O ECG pode indicar envolvimento cardíaco.

Triagem familiar de parentes de primeiro grau deve ocorrer, pois a chance de um irmão ser homozigoto (e, portanto, desenvolver sintomas clínicos) é de 25%.⁶ Isso é feito por meio de análise genética do gene ATP7B, especialmente em pacientes com características clínicas e bioquímicas indeterminadas.

Ao contrário de muitas doenças genéticas, a doença de Wilson é tratável. O objetivo do tratamento é remover os níveis tóxicos de cobre do corpo e impedir que o cobre se acumule novamente.

Medidas gerais

• Monitorar função hepática e renal, hemograma completo e coagulação.¹⁰

• Evite álcool e drogas que possam ser hepatotóxicas.

• Os pacientes devem evitar alimentos ricos em cobre, como fígado, chocolate, nozes, cogumelos, leguminosas e frutos do mar, especialmente lagosta.

• A avaliação anual com lâmpada de fenda das anéis de Kayser-Fleischer deve registrar o desaparecimento ou o afinamento, caso o cobre esteja sendo removido adequadamente. Se os anéis retornarem, isso sugere baixa adesão ao tratamento.

• Todos os pacientes precisam de acompanhamento ao longo da vida por unidades especializadas para monitorar o progresso, tanto clínico quanto bioquímico, estar atentos aos efeitos colaterais dos medicamentos e incentivar a adesão ao tratamento.

Farmacológico

A eficácia dos medicamentos comumente utilizados é satisfatória para doenças hepáticas, mas decepcionante em pacientes com doenças neurológicas, incluindo o risco de deterioração neurológica após o início da terapia de quelatação.¹¹

O tratamento principal para a doença de Wilson é o uso de agentes quelantes e medicamentos para bloquear a absorção de cobre do trato gastrointestinal.¹² Os tratamentos atualmente disponíveis, incluindo acetato de zinco e trientina, são geralmente bem tolerados e eficazes.¹³

• A penicilamina forma complexos solúveis com metais e é excretada na urina. Cerca de um terço dos pacientes tratados com penicilamina precisam trocar para trientina ou zinco devido a efeitos adversos graves, incluindo distúrbios de pele, nefropatia com perda de proteínas, condições inflamatórias sistêmicas semelhantes ao lúpus e supressão da medula óssea.⁶ Cerca de 15-20% dos pacientes com doença de Wilson neurológica apresentam agravamento severo, embora geralmente transitório, de seus sintomas neurológicos ao iniciar o tratamento com penicilamina.

• Zinco impede a absorção de cobre, mas a quelatação deve continuar por duas a três semanas após o início, pois o efeito é gradual.

• Trientina foi inicialmente usada no tratamento da doença de Wilson apenas em pacientes intolerantes à penicilamina, mas agora está ganhando aceitação como terapia de primeira linha para doenças hepáticas e neurológicas. Pode ser a melhor opção e pode ser ainda mais eficaz quando usada em combinação com zinco.

• Existem diferentes abordagens no tratamento de mulheres com doença de Wilson que engravidam. Algumas autoridades recomendam continuar a terapia anti-cobre durante a gravidez. O Formulário Nacional Britânico (BNF) informa que foram relatadas anomalias fetais com penicilamina, mas apenas raramente. No entanto, o BNF recomenda evitar a penicilamina, se possível.¹² A trientina tem sido associada a anomalias em estudos com animais, e o BNF recomenda usá-la 'apenas se os benefícios superarem os riscos'. O BNF não identifica preocupações fetotóxicas com o acetato de zinco, portanto, esta pode ser a opção mais segura.

• Uma abordagem que tem sido sugerida é fornecer terapia intensiva de quelatação de cobre antes da gravidez e interromper a terapia durante a própria gestação.¹⁴

• O principal objetivo do tratamento é proteger a mãe da toxicidade por cobre enquanto protege o feto de uma possível teratogenicidade devido a baixos níveis de cobre.

• O aconselhamento deve incluir que a chance de a descendência ser homozigota é de 0,5%.

Transplante de fígado¹⁵

Transplante de fígado É indicado para aproximadamente 5% dos pacientes com insuficiência hepática aguda como a primeira manifestação da doença, geralmente na segunda década de vida, ou aqueles que apresentam doença hepática terminal e insuficiência hepática grave, mais comumente na terceira e quarta décadas.

O transplante de fígado restaura a excreção biliar normal de cobre (e assim previne a recorrência da doença) e promove a remoção de cobre de locais extrahepáticos. Os resultados do transplante de fígado são excelentes, tanto de doadores cadavéricos quanto de doadores vivos.

Estimulação cerebral profunda¹⁶

A estimulação cerebral profunda pode ser uma abordagem eficaz para tratar sintomas neurológicos residuais refratários ao tratamento médico em pacientes cuidadosamente selecionados.

Cirrose é uma apresentação frequente e isso pode levar a falência hepática. No entanto, o câncer de fígado é extremamente incomum em pacientes com doença de Wilson.

• A doença de Wilson é uma enfermidade progressiva e fatal se não tratada.¹⁷

• O tratamento precoce oferece os melhores resultados e, portanto, se houver histórico familiar, a triagem pode permitir o início do tratamento na infância antes do aparecimento dos sintomas.

• O tratamento ativo de doenças precoces, como em crianças, pode levar a uma certa reversão dos sinais neurológicos.

• Tanto os anéis de Kayser-Fleischer quanto as cataratas de girassol são reversíveis com tratamento.

• A reversibilidade limitada ocorre com o tratamento de doenças hepáticas e neurológicas estabelecidas, mas a progressão pode ser efetivamente restringida.

• É essencial educar o paciente sobre a necessidade de tratamento ao longo da vida. Os pacientes muitas vezes ficam relaxados quanto ao uso de medicação quando se sentem bem.