Synonym: degeneração hepatolenticular

O que é a doença de Wilson?

A doença de Wilson foi originalmente descrita pelo Dr. Samuel Alexander Kinnier Wilson em 1912. É um transtorno do metabolismo do cobre hepático causado por mutações no gene ATP7B, localizado no cromossomo 13.¹ More than 800 gene mutations are currently known.²

Este gene codifica uma adenosina trifosfatase do tipo P (ATPase), conhecida como ATPase de Wilson, que funciona dentro dos hepatócitos para transportar o cobre através de membranas intracelulares. A ação de transporte de cobre apoia diretamente a produção da ferroxidase ceruloplasmina, na qual o cobre é incorporado, bem como a excreção de cobre na bile. Consequentemente, na doença de Wilson, as concentrações de cobre no soro são baixas e ocorre retenção de cobre no fígado, levando a lesões hepáticas.

As mutações genéticas podem ser homozigotas ou heterozigotas, levando a uma variedade de manifestações clínicas.

• A doença de Wilson é herdada de forma autossômica recessiva. É uma condição rara e muitas vezes difícil de diagnosticar.³

• A doença de Wilson afeta cerca de 1 em cada 30.000 indivíduos.⁴

• Um tipo eslavo apresenta início tardio e características predominantemente neurológicas.

• Existe um tipo juvenil, que ocorre em europeus ocidentais e em vários outros grupos étnicos. Tem início antes dos 16 anos de idade e afeta principalmente o fígado.⁵

É necessário um alto índice de suspeita para um diagnóstico rápido. A doença de Wilson deve ser considerada em qualquer criança ou jovem adulto com anormalidades hepáticas inexplicadas e também em pacientes com distúrbios do movimento.

A idade típica de início é durante a segunda e a terceira décadas de vida. A doença de Wilson geralmente se manifesta como doença hepática em crianças e adolescentes, e como transtorno neuropsiquiátrico em jovens adultos. No entanto, crianças mais novas e adultos mais velhos também podem apresentar essa condição.

A maioria dos pacientes que apresentam sinais neurológicos já possuem cirrose.

Características hepáticas

A doença hepática devido à doença de Wilson é diversa. Os pacientes podem simplesmente apresentar hepatomegalia assintomática persistente ou elevação das aminotransferases séricas. Os principais padrões de envolvimento hepático são:

• Insuficiência hepática aguda.

• Hepatite crônica e cirrose.

• Doença hepática crônica grave com fígado pequeno e encolhido, esplenomegalia e ascite.

• Insuficiência hepática fulminante ± anemia hemolítica.

Características psiquiátricas

Transtornos psiquiátricos e problemas comportamentais são comuns e podem ser a principal característica clínica. Depressão grave ou vários padrões comportamentais neuróticos são as apresentações mais frequentes.

Características neurológicas

Os pacientes geralmente apresentam distúrbios do movimento:

• O sinal neurológico precoce mais comum é um tremor assimétrico, em cerca de metade dos pacientes.

• O caráter do tremor é variável e pode ser predominantemente em repouso, postural ou cinético.

• Outros sintomas iniciais incluem dificuldade para falar, salivação excessiva, ataxia, face com aspecto de máscara, coordenação prejudicada nas mãos e alterações de personalidade. Algumas dessas características são sugestivas de doença de Parkinson.

• Poderão ocorrer movimentos coreiformes que podem ser acompanhados por distúrbios da marcha, disartria e paralisia pseudobulbar.

Características oftalmológicas

• A característica oftalmológica desta doença é o anel de Kayser-Fleischer, presente em até 95% dos casos com doença sintomática (especialmente neurológica):

  • Um anel dourado esverdeado ou marrom na córnea pode ser visível a olho nu ou através do oftalmoscópio, mas geralmente é necessária uma exame com lâmpada de fenda.

  • Essa característica não é patognomônica da doença de Wilson, pois pode ocorrer na atresia biliar parcial, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e cirrose criptogênica.

• A outra característica distintiva são as 'cataratas de girassol'. São brilhantemente multicoloridas, mas visíveis apenas por exame com lâmpada de fenda. Não prejudicam a visão.

• Less common findings include night blindness, exotropic strabismus, neurite óptica and optic disc pallor.

Outras características

• Renal:

  • Uma síndrome de Fanconi renal pode ocorrer com hipercolocúria e nefrocalcinose, juntamente com perda renal de aminoácidos, glicose, fosfato e excesso de ácido úrico.

• Reumatológico:

  • Características reumatológicas incluem osteopenia, que pode ser aparente em radiografias normais, e osteoartrite.

  • A coluna vertebral e as grandes articulações apendiculares, como joelhos, pulsos e quadris, são as mais frequentemente envolvidas. Osteocondrite dissecante, condromalácia patelar e condrocalcinose também foram descritas.

  • A condrocalcinose e a osteoartrite na doença de Wilson podem ser devido ao acúmulo de cobre, semelhante à artropatia da hemocromatose.

  • Miopatia.

• Arritmias cardíacas e cardiomiopatias podem ocorrer.

• Hipoparatireoidismo.

• Pancreatite.

• Infertilidade.

• As lunulas azuis das unhas foram descritas e presumivelmente devidas à deposição de cobre.

Embora o diagnóstico da doença de Wilson dependa da avaliação de evidências clínicas e laboratoriais de metabolismo anormal de cobre, não existe um teste único que seja confiável isoladamente. A doença de Wilson deve ser considerada em qualquer paciente, de qualquer idade, que apresente anormalidades incomuns no fígado ou no sistema nervoso. O diagnóstico precoce é fundamental para garantir o início de um tratamento adequado o quanto antes. Em combinação com outros testes clínicos e bioquímicos, os resultados de biópsia hepática e testes genéticos moleculares podem ser utilizados para o diagnóstico.

• A presença de anéis de Kayser-Fleischer e um ceruloplasmina sérica baixa (<0,1 g/L) é suficiente para estabelecer um diagnóstico.

• Os achados bioquímicos incluem baixos níveis de ceruloplasmina no soro, excreção urinária basal de cobre elevada em 24 horas e aumento da concentração de cobre no parênquima hepático.

• O diagnóstico genético continua limitado, principalmente porque a maioria dos pacientes são heterozigotos compostos. Quase todas as mutações conhecidas têm baixa prevalência. Avanços na extração automática, sequenciamento e análise de DNA, no entanto, tornam essa uma perspectiva mais viável.¹

• O ensaio pelo método enzimático parece ser o mais preciso.⁹

• O diagnóstico pode ser feito pela presença de anéis de Kayser-Fleischer em um paciente com sinais ou sintomas neurológicos sugestivos de doença de Wilson.

• A excreção de cobre na urina está aumentada.

• A biópsia de fígado costuma ser diagnóstica, mas só é necessária se os sinais clínicos e os testes não invasivos não permitirem um diagnóstico definitivo ou se houver suspeita de patologia hepática adicional.

• A tomografia por ressonância magnética pode mostrar lesões em locais compatíveis com as características neurológicas. É comum encontrar aumento de densidade nos gânglios basais. A tomografia cerebral pode apresentar uma aparência típica de 'rosto do panda gigante'.

• O ECG pode indicar envolvimento cardíaco.

Triagem familiar de parentes de primeiro grau deve ocorrer, pois a chance de um irmão ser homozigoto (e, portanto, desenvolver sintomas clínicos) é de 25%.⁶ This is done by genetic analysis of the ATP7B gene, especially in patients with indeterminate clinical and biochemical features.

Ao contrário de muitas doenças genéticas, a doença de Wilson é tratável. O objetivo do tratamento é remover os níveis tóxicos de cobre do corpo e impedir que o cobre se acumule novamente.

Medidas gerais

• Monitorar função hepática e renal, hemograma completo e coagulação.¹⁰

• Evite álcool e drogas que possam ser hepatotóxicas.

• Os pacientes devem evitar alimentos ricos em cobre, como fígado, chocolate, nozes, cogumelos, leguminosas e frutos do mar, especialmente lagosta.

• A avaliação anual com lâmpada de fenda das anéis de Kayser-Fleischer deve registrar o desaparecimento ou o afinamento, caso o cobre esteja sendo removido adequadamente. Se os anéis retornarem, isso sugere baixa adesão ao tratamento.

• Todos os pacientes precisam de acompanhamento ao longo da vida por unidades especializadas para monitorar o progresso, tanto clínico quanto bioquímico, estar atentos aos efeitos colaterais dos medicamentos e incentivar a adesão ao tratamento.

Farmacológico

A eficácia dos medicamentos comumente utilizados é satisfatória para doenças hepáticas, mas decepcionante em pacientes com doenças neurológicas, incluindo o risco de deterioração neurológica após o início da terapia de quelatação.¹¹

O tratamento principal para a doença de Wilson é o uso de agentes quelantes e medicamentos para bloquear a absorção de cobre do trato gastrointestinal.¹² Currently available treatments, including zinc acetate and trientine, are generally well tolerated and effective.¹³

• A penicilamina forma complexos solúveis com metais e é excretada na urina. Cerca de um terço dos pacientes tratados com penicilamina precisam trocar para trientina ou zinco devido a efeitos adversos graves, incluindo distúrbios de pele, nefropatia com perda de proteínas, condições inflamatórias sistêmicas semelhantes ao lúpus e supressão da medula óssea.⁶ About 15-20% of patients with neurological Wilson's disease experience severe, although usually transient, worsening of their neurological symptoms when starting treatment with penicillamine.

• Zinco impede a absorção de cobre, mas a quelatação deve continuar por duas a três semanas após o início, pois o efeito é gradual.

• Trientina foi inicialmente usada no tratamento da doença de Wilson apenas em pacientes intolerantes à penicilamina, mas agora está ganhando aceitação como terapia de primeira linha para doenças hepáticas e neurológicas. Pode ser a melhor opção e pode ser ainda mais eficaz quando usada em combinação com zinco.

• Existem diferentes abordagens no tratamento de mulheres com doença de Wilson que engravidam. Algumas autoridades recomendam continuar a terapia anti-cobre durante a gravidez. O Formulário Nacional Britânico (BNF) informa que foram relatadas anomalias fetais com penicilamina, mas apenas raramente. No entanto, o BNF recomenda evitar a penicilamina, se possível.¹² Trientine has been associated with abnormalities in animal studies, and the BNF advice it to use it 'only if benefit outweighs risk'. The BNF identifies no fetotoxic concerns with zinc acetate, so this may be the safest option.

• Uma abordagem que tem sido sugerida é fornecer terapia intensiva de quelatação de cobre antes da gravidez e interromper a terapia durante a própria gestação.¹⁴

• O principal objetivo do tratamento é proteger a mãe da toxicidade por cobre enquanto protege o feto de uma possível teratogenicidade devido a baixos níveis de cobre.

• O aconselhamento deve incluir que a chance de a descendência ser homozigota é de 0,5%.

Transplante de fígado¹⁵

Transplante de fígado is indicated for the approximately 5% of patients with acute liver failure as the first presentation of disease, most commonly in the second decade of life, or those who present with end-stage liver disease and severe hepatic insufficiency, most commonly in the third and fourth decades.

O transplante de fígado restaura a excreção biliar normal de cobre (e assim previne a recorrência da doença) e promove a remoção de cobre de locais extrahepáticos. Os resultados do transplante de fígado são excelentes, tanto de doadores cadavéricos quanto de doadores vivos.

Estimulação cerebral profunda¹⁶

A estimulação cerebral profunda pode ser uma abordagem eficaz para tratar sintomas neurológicos residuais refratários ao tratamento médico em pacientes cuidadosamente selecionados.

Cirrose is a frequent presentation and this may lead to falência hepática. No entanto, o câncer de fígado é extremamente incomum em pacientes com doença de Wilson.

• A doença de Wilson é uma enfermidade progressiva e fatal se não tratada.¹⁷

• O tratamento precoce oferece os melhores resultados e, portanto, se houver histórico familiar, a triagem pode permitir o início do tratamento na infância antes do aparecimento dos sintomas.

• O tratamento ativo de doenças precoces, como em crianças, pode levar a uma certa reversão dos sinais neurológicos.

• Tanto os anéis de Kayser-Fleischer quanto as cataratas de girassol são reversíveis com tratamento.

• A reversibilidade limitada ocorre com o tratamento de doenças hepáticas e neurológicas estabelecidas, mas a progressão pode ser efetivamente restringida.

• É essencial educar o paciente sobre a necessidade de tratamento ao longo da vida. Os pacientes muitas vezes ficam relaxados quanto ao uso de medicação quando se sentem bem.