Deficiência de proteína C

A Proteína C é um dos principais inibidores do sistema de coagulação¹. Protein C deficiency is a heritable or acquired risk factor for trombofilia. A apresentação varia de assintomática a tromboembolismo venoso a púrpura fulminante neonatal.

A deficiência hereditária de proteína C é causada por uma mutação no gene PC (PROC) localizado no cromossomo 2q14.3. As deficiências de proteína C heterozigotas e adquiridas são mais comuns do que a deficiência homozigota².

Fisiologia³

A proteína C e a proteína S são glicoproteínas dependentes de vitamina K que atuam como anticoagulantes naturais. A ativação proteolítica da proteína C pela trombina ocorre na superfície das células endoteliais e envolve a trombomodulina e o receptor da proteína C endotelial. Na presença de proteína S, fosfolipídios e cálcio, a PC ativada inativa os fatores Va e VIIIa ligados à membrana. A proteína C também possui propriedades anti-inflamatórias e citoprotetoras.

A deficiência de Proteína C pode ser herdada ou adquirida.

Deficiência herdada de proteína C⁴

• Existem muitas mutações diferentes que afetam os níveis de proteína C. O padrão de herança é considerado autossômico dominante. No entanto, existem algumas formas autossômicas recessivas⁴.

• O conhecimento da variante genética precisa não parece prever o grau de risco trombótico⁵. Mesmo entre famílias com a mesma mutação genética, podem haver diferenças na tendência à trombose.

• Pacientes que são homozigotos para deficiência de proteína C (ou que são 'heterozigotos compostos') frequentemente apresentam uma forma grave de trombose, púrpura fulminante neonatal (PFN).

Nota: condições hereditárias pró-trombóticas são relativamente comuns; a coexistência de outra condição pró-trombótica afetará o risco clínico de trombose.

Deficiência adquirida de proteína C

Isto pode ocorrer com:

• Severe infection, including sepse meningocócica.

• Coagulação intravascular disseminada.

• Doença hepática.

• Deficiência de vitamina K and warfarin therapy.

• Alguns agentes de quimioterapia - por exemplo, L-asparaginase.

• Transplante de células-tronco hematopoéticas.

• A deficiência grave de proteína C (formas homozigotas ou heterozigotas compostas) é extremamente rara (1 em 500.000 a 750.000 nascimentos), mas as deficiências parciais (formas heterozigotas) são muito mais frequentes (1 em 200 a 500)².

• No entanto, a predisposição genética ao tromboembolismo depende da origem racial. A mutação do fator V Leiden e do fator II são as principais causas de trombofilias hereditárias em caucasianos, mas não são encontradas em ascendências asiáticas. A atividade de proteína S, proteína C e antitrombina está relatadamente baixa em 65% dos pacientes japoneses adultos com trombose venosa profunda⁶.

• A deficiência completa de proteína C, que causa púrpura fulminante neonatal (veja abaixo), é rara.

Muitos pacientes não apresentam sintomas nem episódios de TVP.

Tromboembolismo venoso (TEV)

• Comumente, no membro inferior e/ou pulmões.

• Também pode ocorrer em locais mais raros - por exemplo, na veia mesentérica e no seio cerebral.

• TVE geralmente está ausente até que os pacientes atinjam seus 20 anos; as taxas aumentam em direção aos 50 anos.

• Pacientes com deficiência severa (homozigotos ou heterozigotos compostos) podem desenvolver TVP na infância ou adolescência (se a deficiência ainda não se manifestar no período neonatal - veja abaixo).

• Dos casos de TVP com deficiência de proteína C, a maioria são não provocados. Os restantes estão ligados a um estado pró-trombótico - por exemplo, gravidez, imobilização, etc.

Necrose cutânea induzida por varfarina (WISN)⁷

• WISN é uma complicação rara (menos de 0,1%) da terapia com varfarina.

• A necrose ocorre com mais frequência em mulheres. Pode ocorrer nos membros e no tecido adiposo, incluindo mama, nádegas e pênis, geralmente dentro de alguns dias após o início do tratamento.

• Além da inibição dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, a varfarina também inibe as proteínas anticoagulantes C e S.

• As opções de tratamento atuais incluem as seguintes, dependendo da extensão da necrose:

  • Interrupção imediata do warfarin para evitar necrose adicional.

  • Reversão dos efeitos da varfarina com a administração de vitamina K.

  • Administração possível de plasma fresco congelado e concentrado de proteína C para substituir fatores de coagulação e anticoagulação, respectivamente⁸.

  • Cuidados com ferimentos com possível amputação.

  • A anticoagulação deve ser continuada com um agente parenteral assim que apropriado.

Púrpura fulminante neonatal (PFN)⁹¹⁰

• A proteína C pode se apresentar no período neonatal imediato.

• A NPF é uma emergência que ameaça a vida, podendo ocorrer em neonatos com deficiência grave de proteína C (homozigotos ou heterozigotos compostos para essa condição).

• Normalmente se apresenta na primeira semana de vida com equimoses difusas; há trombose dos vasos cutâneos.

• Após a fase aguda, os pacientes precisam de anticoagulação vitalícia. A varfarina é adequada, mas a proteína C deve ser administrada durante o início da terapia com varfarina.

• A proteína C pode ser utilizada se ocorrer trombose de avanço apesar da anticoagulação.

• A reposição de proteína C subcutânea a longo prazo também tem sido utilizada na deficiência grave de proteína C neonatal¹¹.

Para qualquer suspeita de trombofilia:

• There are published guidelines for the investigation of thrombophilia; see the separate Trombofilia artigo.

• A avaliação envolve testes para várias condições trombofílicas. Não é aconselhável testar uma única condição isoladamente.

• Faça uma história completa e história familiar relacionada a eventos de TVP.

Testando para deficiência de proteína C:

• Nota:
  

  • Os testes devem ser preferencialmente adiados até um mês após a conclusão do tratamento anticoagulante e após a recuperação de doenças intercorrentes, gravidez, etc. Se isso não for possível, certifique-se de que a pessoa que interpretar os testes esteja ciente desses fatores.

  • A interpretação do resultado requer um clínico experiente que esteja ciente de todos os fatores relevantes do paciente.

  • A deficiência de vitamina K e os anticoagulantes orais (varfarina) afetam o teste de proteína C. Portanto, um tempo de protrombina de referência e o histórico de medicamentos são essenciais ao avaliar a proteína C. Idealmente, realize o teste quando o paciente não estiver tomando varfarina.

• O ensaio recomendado para proteína C é um teste funcional - isso identifica tanto a deficiência do tipo I quanto do tipo II. Utiliza um produto de veneno de cobra para ativar a proteína C, que pode então ser quantificada por métodos cromogênicos ou de coagulação. O método cromogênico é mais confiável.

• Os laboratórios devem estabelecer seus próprios intervalos de referência.

• Geralmente, não há justificativa para testes que distinguem deficiência do tipo I/tipo II (ensaios de antígeno) ou para testes moleculares que identificam a mutação genética, pois normalmente isso não altera o manejo.

• Outras causas de trombofilia hereditária (que podem coexistir).

• Outras condições que causam um estado trombofílico - por exemplo, distúrbios mieloproliferativos, malignidade.

Tromboembolismo venoso (TEV)

TVE Aguda¹²
The standard anticoagulation regimen is normally used. See the separate Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar articles). It is essential to begin anticoagulation with heparin, during induction of anticoagulação oral. Isso é para prevenir um estado pró-coagulante inicial e WISN.

Profilaxia de TVP/TEV
Todos os pacientes:

• See the separate Prevenção de Tromboembolismo Venoso artigo.

Pacientes assintomáticos com deficiência de proteína C, ou seja, aqueles sem TEP:

• A profilaxia primária de longo prazo (anticoagulantes) não é indicada (o risco de hemorragia supera os benefícios).

• Se houver histórico familiar de TVP, considere profilaxia para cobrir períodos de risco aumentado de trombose — por exemplo, gravidez, cirurgia, trauma ou imobilização).

Pacientes com deficiência de proteína C E um episódio anterior de TVP:

• Considere profilaxia de curto prazo para cobrir períodos de risco aumentado de trombose.

• Whether long-term prophylaxis (anticoagulation) should be used is uncertain:
  

  • A deficiência de proteína C é rara e as evidências sobre as taxas de TVE recorrente são conflitantes.

  • Considere as circunstâncias da TVE - se houve fatores desencadeantes e se ainda se aplicam.

  • Considere o número de eventos de TVP. Pacientes com ≥2 TVPs espontâneas normalmente requerem profilaxia anticoagulante a longo prazo.

• NB: long-term anticoagulation é required for patients with protein C deficiency who are homozygotes and compound heterozygotes for this condition. These patients would normally be identified and treated already, because of NPF or a childhood VTE.

Gravidez e período pós-natal¹³:

• A gravidez e o puerpério são fatores de risco para TVP (a gravidez aumenta em dez vezes o risco em comparação com mulheres não grávidas). A deficiência de proteína C e episódios anteriores de TVP são fatores de risco adicionais.

• Mulheres heterozigotas para deficiência de proteína C são consideradas com risco 'moderadamente' aumentado de TVP associada à gravidez (em uma escala de leve/moderado/grave)⁵.

• Mulheres com TEP anterior devem ser avaliadas para trombofilia hereditária e adquirida, idealmente antes da gravidez.

• Recommendations (summarised) are:
  

  • Evite imobilização e desidratação.

  • Use meias de compressão graduada durante toda a gravidez.

  • Seek haematology advice; however, in general:
    

    • < b >Mulheres com TVP anterior e trombofilia< /b > should be offered thromboprophylaxis with low molecular weight heparin antenatally and for at least six weeks postpartum.

    • < b>Mulheres com trombofilia e sem episódios prévios de TVP< /b> should be stratified according to the level of risk associated with their thrombophilia. Consider using thromboprophylaxis antenatally and postpartum.

Possíveis complicações incluem:

• Complicações de TEV.

• Risco de sangramento devido à anticoagulação, se utilizada.

• Com trombofilias hereditárias, há provavelmente um risco aumentado de perda fetal⁵.

• WISN e NPF são emergências graves ou que ameaçam a vida.

A deficiência de Proteína C NÃO parece causar trombose arterial⁵.

• Existe um risco de 10 a 15 vezes maior de TVP, e um aumento significativo no risco de recorrência de TVP⁵. No entanto, há uma variação significativa no risco entre famílias com deficiência de proteína C, que não pode ser explicada pelo próprio defeito genético. Quaisquer distúrbios trombofílicos coexistentes também são importantes.

• Gravidez - mulheres grávidas com deficiência de proteína C têm um risco aumentado de TVP, mas a maioria dos eventos ocorre no pós-parto. O risco também depende de a mulher ou seus familiares próximos terem tido uma TVP anterior¹³.