A glândula pineal is a neuroendocrine organ located in the midline of the brain. The rhythmic production of melatonin, normally secreted only during the dark period of the day, is extensively used as a marker of the phase of the internal circadian clock. Melatonin itself is used as a therapy for certain sleep disorders related to circadian rhythm abnormalities such as delayed sleep phase syndrome, non-24 hour sleep-wake disorder and jet lag.¹

Ritmos circadianos are centrally co-ordinated and physiological, psychological and behavioural processes, which in humans follow approximately a 24- to 25-hour alternating cycle. In humans, circadian rhythms are genetically programmed to synchronise with night and day.¹

O transtorno do trabalho em turnos (SWD) e o transtorno do jet lag (JLD) são distúrbios do sono do ritmo circadiano (perturbação persistente ou recorrente do sono que se deve principalmente a alterações no sistema circadiano ou a um desalinhamento entre o ritmo circadiano de uma pessoa e fatores exógenos ou ambientais que afetam o tempo ou a duração do sono, devido a uma mudança imposta no horário do sono). Eles causam sofrimento ou comprometimento no funcionamento social ou ocupacional.²

Ao longo de um período de dez anos, houve uma expansão do interesse nos sistemas circadianos, como sua interrupção impacta na saúde e como eles podem ser manipulados para melhorar a saúde e otimizar o tratamento.

O sistema circadiano^{3 4}

O sistema circadiano consiste em um 'relógio biológico mestre' central (localizado no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo) e relógios biológicos localizados perifericamente (encontrados na maioria dos tecidos, como o coração e o fígado).

Este sistema possui uma ritmicidade endógena de aproximadamente 24 horas. Os 'relógios' periféricos podem funcionar independentemente do ciclo externo de luz/escuridão, mas são sincronizados pelo 'relógio mestre' no SCN do hipotálamo. Sinais fisiológicos do SCN ajustam ou reiniciam os relógios periféricos, e o relógio mestre responde a sinais externos como o ciclo de luz/escuridão, exercício e ingestão de nutrientes.

O sistema cria uma noite biológica e um dia biológico para que:

• Atividades fisiológicas e comportamentais mais adequadas para a noite (como descanso, processamento de memória, reparo celular e desenvolvimento cerebral) ocorrem à noite.

• Aquelas atividades mais adequadas para o dia (como a atenção e a disponibilidade de glicose) ocorrem durante o dia. A interrupção prolongada da sincronia circadiana leva a uma série de distúrbios, incluindo insônias, tolerância à glicose prejudicada, obesidade e expectativa de vida reduzida.

Sincronização do sistema circadiano

O relógio biológico dentro do SCN é considerado o marcapasso do sistema circadiano, uma vez que lesões no SCN alteram a fisiologia e o comportamento circadianos. O SCN coordena os ritmos circadianos através de vias endócrinas e neurais. Estas incluem a melatonina, o sistema renina-angiotensina, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal incluindo o cortisol, e o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e a adrenalina (epinefrina). Estudos em animais revelaram conexões neurológicas do SCN com a glândula pineal, coração, rins, córtex adrenal, fígado, pâncreas, baço e tecido adiposo branco e marrom.

Como o sistema circadiano é sincronizado com o dia e a noite?

Os relógios circadianos comunicam-se com, e podem ser 'reiniciados' ou sincronizados pelo nosso ambiente externo através de sinais fóticos e não fóticos, como melatonina, alimentação e exercício. A luz é, no entanto, o 'Zeitgeber' ('dador de tempo') mais potente, ou sinal, para o SCN.

O 'relógio mestre' no SCN é afetado pela luz e escuridão através do trato retino-hipotalâmico, que conecta as células ganglionares da retina (RGCs) das retinas ao SCN no hipotálamo. Isso se conecta com a glândula pineal através do gânglio cervical superior (GCS).

A luz solar (ou luz a 480 nm) estimula as células ganglionares da retina (RGCs) a produzirem o fotorreceptor melanopsina. A melanopsina 'sinaliza' o dia para o núcleo supraquiasmático (SCN), que por sua vez induz a glândula pineal a suprimir a produção de melatonina.

RGCs → melanopsina → SCN → SCG → pineal gland → supressão da melatonina

Na ausência de luz ou melanopsina, a melatonina é produzida pela glândula pineal. Nos humanos, ela induz uma vontade quase irresistível de dormir. Sua função principal é sinalizar a duração do dia para o SCN, para que ele possa sincronizar o ciclo dia/noite com:

• Ritmos endócrinos.

• Temperatura corporal.

• Homeostase da glicose.

• Lipogênese.

• Atividade locomotora.

Isso pode ocorrer como resultado de fatores externos de condições, como luz à noite durante o trabalho em turnos ou cruzamento de fusos horários (jet lag), predisposição genética ou anormalidades que afetam o funcionamento do sistema retino-hipotalâmico, a produção de melatonina ou a sensibilidade do sistema à luz (por exemplo, transtorno afetivo sazonal (TAS)), danos físicos ou tumores da glândula pineal ou do SCN.

• Idade e envelhecimento: a glândula pineal é grande em crianças, mas encolhe na puberdade e tem atividade diminuída em idosos.

• Descompensação horária, trabalho em turnos e exposição à luz intensa à noite: isso resulta em dessincronização entre o relógio interno e o ciclo externo de luz e escuridão, causado por viagens rápidas através de fusos horários ou por trabalhar em um horário não convencional.⁶

• Aberrações genéticas nos genes do 'relógio': por exemplo, em SAD e possivelmente em artrite reumatoide.

• Tumores ou lesões no SCN ou glândula pineal: tem havido um interesse contínuo no uso da melatonina como marcador para neoplasias da região pineal. A melatonina diminui após a pinealectomia e pode causar alterações no ciclo sono/vigília. No entanto, como esses tumores são extremamente raros, tem sido difícil encontrar evidências conclusivas sobre o efeito dos tumores pineais nos ritmos circadianos.⁷

• Dano ao trato retino-hipotalâmico ou glândula pineal: pessoas com deficiência visual severa, sem percepção consciente ou inconsciente de luz, frequentemente apresentam ritmos livres.

Mudanças da glândula pineal com a idade⁸

A glândula pineal é grande em crianças, mas encolhe na puberdade; no entanto, os papéis da glândula pineal e da melatonina no desenvolvimento puberal humano permanecem incertos.

O tratamento de crianças com distúrbios do sono com melatonina por uma média de três anos não foi associado a alterações no desenvolvimento puberal em crianças.⁹ However, there is a report in the literature of juvenile hamartoma of the pineal gland being associated with melatonin deficiency and precocious puberty.¹⁰

A atividade da glândula pineal diminui com o avanço da idade:

• Idosos com distúrbios do sono têm produção de melatonina prejudicada em comparação com controles da mesma idade.

• As campanhas que visavam reduzir o uso de benzodiazepínicos falharam quando não estavam associadas à disponibilidade e aceitação de melatonina de liberação prolongada (PR) no mercado. O reembolso da melatonina PR apoia melhores taxas de penetração e uma maior redução nas vendas de medicamentos benzodiazepínicos.¹¹

• Em um estudo, pacientes ambulatoriais com comprometimento cognitivo leve que receberam melatonina apresentaram melhorias significativas na função cognitiva, nos perfis de sono e na depressão em comparação com aqueles que receberam placebo.¹²

• Síndrome do pôr do sol - caracterizada por agitação, confusão, agressividade e ansiedade que ocorrem no final da tarde em pacientes com demência. Acredita-se que seja devido, em parte, a uma ritmicidade circadiana prejudicada e está associada à degeneração no NSQ.¹³ Reduced melatonin levels are seen in several neurodegenerative disorders, including Alzheimer's disease and Pick's disease.¹⁴

O transtorno do trabalho em turnos (TTT) ocorre quando uma pessoa que trabalha em turnos tem dificuldade em se ajustar a diferentes horários de sono/vigília e experimenta distúrbios do sono antes ou depois do turno, e/ou sonolência excessiva e fadiga durante os turnos. O TTT pode aumentar o risco de distúrbios crônicos do sono; sonolência excessiva e fadiga; comprometimento cognitivo e depressão; redução de desempenho, erros e acidentes relacionados ao trabalho, e colisões de trânsito; condições cardiometabólicas; câncer; e morte cardiovascular.

A gestão do SWD deve incluir:

• Aconselhamento sobre fontes de informação e apoio.

• Fazer pausas regulares e cochilos curtos e protegidos programados.

• Expor-se a luz intensa durante o turno de trabalho e evitar a luz do dia intensa na viagem de volta para casa após o turno da noite.

• Aconselhamento sobre horários de trabalho ideais e ambiente de trabalho.

• Aconselhar a não dirigir se sentirem sonolência após um turno de trabalho.

• Gerenciar qualquer estresse psicossocial subjacente, ansiedade ou depressão.

• Considere buscar aconselhamento ou organizar um encaminhamento para a clínica do sono local se houver sintomas persistentes.

O distúrbio de jet lag (DJL) está relacionado a viagens através de fusos horários, nas quais há um desalinhamento entre o horário dos ciclos de sono/vigília gerados pelo ritmo circadiano interno da pessoa e o exigido no novo fuso horário. O DJL pode aumentar o risco de sonolência excessiva diurna e fadiga; comprometimento cognitivo; e distúrbios gastrointestinais e da bexiga.
A gestão da JLD deve incluir:

• Minimizar quaisquer fatores de estresse antes, durante e após a viagem que contribuam para a fadiga de viagem.

• Para estadias curtas de viagem, considere continuar atividades como dormir e comer no 'horário de casa'.

• Para estadias de viagem mais longas, recomenda-se maximizar o sono antes do voo; considerar ajustar os horários de dormir antes da viagem para se alinhar com o destino; adotar o horário do destino durante o voo.

• Durante o voo, recomenda-se comer refeições leves, manter a hidratação, limitar o consumo de álcool e dormir o máximo possível.

• No destino, recomenda-se maximizar o sono, tirar cochilos quando estiver com sono e obter exposição adequada à luz e à escuridão.

The management of jet leg and shift work disorder should also include advice to help with sleep. See also the separate article on Insônia.

Terapia de luz brilhante para jet lag

• A temperatura central do corpo humano tende a cair para seu ponto mais baixo 2-3 horas antes de acordarmos.

• A exposição à luz intensa antes desse declínio causa um atraso de fase e incentiva o sono mais tarde (desejável para viagens para o oeste através de fusos horários).

• A exposição à luz intensa após essa queda causa um avanço de fase e incentiva o sono mais cedo do que o habitual (desejável para viagens para o leste através de fusos horários).

• A exposição à luz intensa pode ser evitada usando óculos escuros ou permanecendo em um ambiente escurecido.

• Para evitar avançar ou atrasar fases inadvertidamente, ferramentas da web podem ser usadas para ajudar os viajantes a otimizar a exposição à luz ou evitá-la para prevenir o jet lag.¹⁵

Melatonina para jet lag¹⁶

• A melatonina pode ser usada para o tratamento de curto prazo do jet lag, se necessário.

• É administrado uma vez ao dia por até 5 dias, com a primeira dose tomada na hora habitual de dormir após a chegada ao destino. As doses não devem ser tomadas antes das 20h ou após as 4h.

• A dose pode ser aumentada, se necessário, ou reduzida, se suficiente.

• O número máximo de cursos que devem ser utilizados por ano é 16.

Caffeine and jet lag

• Aconselhe a pessoa a considerar o uso de bebidas com cafeína para combater a sonolência no novo fuso horário.

Reduzindo a disrupção circadiana para trabalhadores de turno de longo prazo¹⁷

• Menos de 3% dos trabalhadores noturnos permanentes mostram adaptação completa de seu sistema circadiano ao horário de trabalho imposto e menos de 25% se ajustam a um ponto em que algum benefício seria derivado da mudança adaptativa que fizeram.

• O re-entrainment parcial para um horário de turno noturno permanente, com as seguintes atividades, está associado a uma redução significativa do comprometimento do ritmo circadiano durante os turnos noturnos:¹⁸
  

  • Pulsos intermitentes de luz intensa durante turnos noturnos.

  • Usando óculos escuros do lado de fora.

  • Episódios de sono programados na escuridão.

• Em um estudo com enfermeiras que trabalham em turnos rotativos e sofrem de insônia clínica, uma exposição de maior intensidade e menor duração à luz brilhante durante a primeira metade do turno da noite, juntamente com um procedimento de escuridão durante o dia, melhorou a insônia, ansiedade e depressão delas.¹⁸

• O realinhamento circadiano ainda não foi associado a uma redução nos efeitos a longo prazo do trabalho em turnos.

Câncer^{17 19}

• Uma redução no nível de melatonina tem sido associada a vários tumores, incluindo cânceres de próstata, endométrio e mama. A razão para isso não está clara.¹⁰

• Aberrations in clock genes affecting the action of melatonin in various tissues have been associated with cancers (eg, linfoma não-Hodgkin).

• A melatonina inibe o crescimento de células cancerígenas humanas em culturas e demonstrou exercer atividade oncostática por meio de ações antiproliferativas, estimulação da imunidade anticâncer, modulação da expressão de oncogenes e atividade anti-inflamatória, antioxidante e antiangiogênica.

• A administração de melatonina isoladamente ou em combinação com aldesleucina (interleucina-2) em conjunto com quimiorradioterapia e/ou cuidados de suporte em pacientes com câncer com tumores sólidos avançados, tem sido associada a melhores resultados de regressão tumoral e sobrevivência.

• A quimioterapia demonstrou ser melhor tolerada em pacientes tratados com melatonina.

Hipertensão e doença cardiovascular²⁰

• Em indivíduos saudáveis, há uma variação circadiana da pressão arterial com uma queda noturna de 10-20% durante o período de sono.

• In hypertensive patients, this circadian rhythm may disappear or even become inverted. Patients have been classified as:
  

  • 'Dippers' quando a média da PA noturna é ≥10% menor que a média da PA diurna

  • 'Non-dippers' quando a redução é <10%

  • 'Elevadores' quando está mais alto

• Indivíduos com padrão não-dipper e risers estão em maior risco de danos a órgãos-alvo e eventos cardiovasculares. Foi constatado que os não-dippers têm níveis mais baixos de melatonina à noite.

• O sistema renina-angiotensina (SRA) é considerado o regulador endócrino mais importante da homeostase cardiovascular.

• O RAS pineal modula a síntese de melatonina.

• Evidências acumuladas sugerem que a angiotensina não apenas interfere na síntese e liberação de melatonina, mas também que ambos os hormônios interagem em vários níveis, tendo efeitos opostos na fisiopatologia cardiovascular e metabólica.

Ritmos circadianos e tratamento anti-hipertensivo

• Melatonina: A melatonina PR melhora a PA noturna.²¹

• Cronoterapia (sincronização da terapia de pressão arterial): entre os pacientes com um perfil de PA não-dipper, um esquema de ingestão diária à noite (em comparação com a manhã) dos antagonistas dos receptores da angiotensina-II (AIIRAs) irbesartana, olmesartana, telmisartana e valsartana, exerceu um maior efeito terapêutico sobre a PA noturna, com normalização do perfil circadiano da PA em direção a um padrão mais dipper.

Melatonina e doença cardíaca isquêmica
Um estudo relatou uma associação entre níveis mais baixos de melatonina e infarto do miocárdio em mulheres com alto IMC.²²

Insulina e síndrome metabólica²³

The interaction between melatonin, circadian rhythms and the RAS has also been implicated in the pathophysiology of type ll diabetes and metabolic syndrome. There is accumulating evidence that the RAS plays a major role in the development of dyslipidaemias, in altered glucose homeostasis and in hipertensão da síndrome metabólica.

• A angiotensina II causa resistência à insulina através da ativação dos receptores de angiotensina e aumento da produção de mineralocorticoides.

• O tratamento com AIIRAs e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) tem efeitos benéficos em pacientes com diabetes.

• Os mecanismos subjacentes pelos quais isso ocorre permanecem desconhecidos.

• A menor secreção de melatonina foi associada de forma independente a um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2.

Saúde mental²⁴

Transtorno afetivo sazonal (TAS)²⁵
SAD is a subtype of depression, which characteristically occurs during the winter months and is more common in northern latitudes:

• Está associado a aberrações genéticas que causam anomalias ao longo do trato retino-hipotalâmico.

• Acredita-se que isso leva a uma 'mudança de fase' no ciclo circadiano, que piora à medida que as horas de luz solar diminuem.

• No entanto, as evidências que apoiam o uso da melatonina na prevenção e tratamento do SAD são ambíguas.

• Da mesma forma, o novo medicamento antidepressivo, agomelatina, que combina atividade melatonérgica e serotoninérgica, tem sido associado a resultados positivos para este transtorno; no entanto, mais pesquisas são necessárias.

• Uma revisão Cochrane encontrou que, dada a evidência incerta sobre a agomelatina e a ausência de estudos sobre a melatonina, não é possível tirar conclusões sobre a eficácia e segurança da agomelatina e melatonina para a prevenção do TAS.

Outros transtornos mentais¹⁰

• Os níveis de melatonina à noite foram encontrados diminuídos em pacientes com depressão e distimia e aumentados naqueles com mania.

• O tratamento com melatonina não demonstrou melhorar as características definidoras desses distúrbios, mas ajuda a melhorar a insônia associada a eles.

Artrite reumatoide²⁶
Patients with artrite reumatoide have disturbances in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. These are reflected in altered circadian rhythm of circulating serum cortisol, melatonin and interleukin-6 (IL-6) levels and in chronic fatigue.

A programação dos medicamentos para artrite reumatoide de acordo com essas mudanças tem sido associada a efeitos benéficos no tratamento.