Progestágenos

Sinônimos: progestinas, progestágenos

O que é progesterona?

A progesterona é um dos hormônios sexuais que ocorrem naturalmente. Ela é secretada pelo ovário como parte do ciclo menstrual. Foi isolada pela primeira vez em 1934 por Butenandt.

Progestágenos são formas sintéticas de progesterona.

Os progestágenos foram desenvolvidos porque a progesterona não podia ser absorvida oralmente, embora um método de processamento da progesterona por micro-ionização esteja agora disponível (Utrogestan®). Foi sugerido que a progesterona micronizada pode ser mais segura do que os progestágenos sintéticos quando usada como parte da TRH (terapia de reposição hormonal).^{1 2}

Os progestágenos sintéticos são divididos em dois grupos principais:

• Análogos da progesterona:

  • Didrogesterona.

  • Grupo de 17-OH progesterona: acetato de medroxiprogesterona e acetato de ciproterona.

  • Grupo 19-nor progesterona: acetato de nomegestrol (NOMAC), trimegestona, promegestona.

• Análogos da testosterona:

  • Estranos: noretisterona.

  • Estrano/pregnano: dienogeste.

  • Gonanos: norgestrel e levonorgestrel (o isômero ativo do norgestrel), desogestrel, norgestimato e gestodeno.

A progesterona e seus análogos sintéticos são menos androgênicos do que os análogos da testosterona.

Dienogest é referido como um progestógeno híbrido. É um derivado da testosterona, mas, assim como a drospirenona, que é derivada da espironolactona, não tem efeito androgênico, mas possui atividade antiandrogênica parcial.

• Comprimidos (frequentemente em combinação com um estrogênio).

• Depósito: o acetato de medroxiprogesterona (DMPA) está disponível como injeção intramuscular (Depo-provera®) ou subcutânea (Sayana Press®). O enantato de noretisterona (Noristerat®) é raramente utilizado.

• Implantes - implante de etonogestrel (Nexplanon®).

• Sistemas intrauterinos (SIU) com liberação lenta de levonorgestrel - Mirena® e Jaydess®.

• Gel vaginal, supositórios e injeções de progesterona podem ser usados para uma variedade de indicações, incluindo infertilidade, terapia de reposição hormonal e sangramento menstrual intenso.⁴

• Creme de progesterona: a progesterona bioidêntica não regulamentada é comercializada em forma de creme; não é licenciada no Reino Unido. Preocupações sérias em relação ao uso do creme de progesterona incluem alegações enganosas de eficácia e segurança, bem como pureza e potência variáveis.^{5 6 7}

O BNF lista as seguintes contraindicações para progestágenos:

Porfirias agudas, câncer de mama, câncer genital, icterícia idiopática durante a gravidez, gestação pemfigoide, prurido severo durante a gravidez, histórico de tromboembolismo, aborto espontâneo retido, tromboflebite, sangramento vaginal não diagnosticado.

No entanto, na prática diária, eles são frequentemente usados em mulheres que têm algumas dessas contraindicações - por exemplo, uma pílula à base de progestógeno pode ser usada para contracepção em uma mulher que não pode usar contracepção à base de estrogênio devido a um histórico de tromboembolismo. Como sempre, o julgamento clínico deve ser utilizado e orientações mais detalhadas específicas para a condição a ser tratada devem ser consultadas.

Quando usados para contracepção ou TRH, os progestágenos são geralmente contraindicados em mulheres com histórico de câncer de mama; é uma doença sensível a hormônios e o prognóstico pode ser afetado por qualquer método hormonal de contracepção. A decisão de iniciar a contracepção hormonal deve ser feita em consulta com a equipe de oncologia local e, por razões médico-legais, seria sensato ter essa discussão por escrito.⁹

Distúrbios menstruais

• Mulheres com síndrome do ovário policístico que têm quatro ou menos períodos por ano podem estar em risco aumentado de câncer endometrial; é aconselhável induzir um sangramento de privação todo mês com progestógeno cíclico (ou o uso de contracepção hormonal combinada (CHC) ou um SIU liberador de levonorgestrel, se a contracepção for desejada).¹⁰

• Em sangramento menstrual intenso, um SIU liberador de levonorgestrel é a primeira escolha se o tratamento farmacêutico for apropriado.¹¹

• Em casos de sangramento uterino disfuncional, progestágenos podem ser usados, com ou sem estrogênios. Pode ser necessário garantir que a paciente não tenha hiperplasia endometrial atípica ou uma lesão cervical antes de iniciar o tratamento para sangramento uterino disfuncional, especialmente em mulheres mais velhas.

• Para atrasar a menstruação: um progestógeno pode ser tomado três dias antes da data prevista de início e continuado. A menstruação normal ocorrerá 2-3 dias após a interrupção.

Contracepção¹²

Os progestágenos são amplamente utilizados para contracepção, pois oferecem uma forma alternativa de contracepção hormonal para pacientes consideradas inadequadas para CHC. Isso os torna particularmente adequados para mulheres com histórico de:

• Obesidade.

• Hipertensão.

• Diabetes mellitus.

• Tromboembolismo venoso.

• Enxaqueca.

• Tabagismo intenso.

Os progestágenos estão disponíveis em várias formas:

• Em combinação com estrogênios em CHC, na contracepção oral, transdérmica ou intravaginal quando o estrogênio não é contraindicado.

• Sozinha na contracepção oral - pílula só de progestagênio (POP).

• SIU liberador de levonorgestrel (veja também abaixo).

• Injeções:

  • O uso de DMPA requer aconselhamento completo e aviso sobre distúrbios menstruais e possível atraso no retorno à fertilidade plena. O uso por mais de dois anos precisa ser avaliado cuidadosamente, especialmente em mulheres com menos de 18 anos, devido aos seus potenciais efeitos na densidade óssea.

  • DMPA (Depo-provera® e Sayana Press®) oferece contracepção por doze semanas. Veja o Contraceptivos Injetáveis de Progestagênio artigo para mais informações.

• Implante: etonogestrel (Nexplanon®) oferece contracepção por até três anos quando implantado sob a pele.

• Contracepção de emergência.

Além da anovulação, os progestágenos também levam ao espessamento do muco cervical, tornando-o hostil aos espermatozoides. Além disso, a exposição prolongada aos progestágenos leva à atrofia reversível do endométrio, o que reduz a chance de implantação de um óvulo fertilizado.

SIU

• O progestógeno é administrado diretamente no útero, usando um dispositivo em forma de T que libera lentamente levonorgestrel ao longo de um período de três ou cinco anos.

• Além de seu uso como contraceptivo, o Mirena® pode ser usado para proteção endometrial na terapia de reposição hormonal (TRH), quando a licença é de quatro anos (mas a orientação do FSRH permite cinco anos de uso), e para tratar sangramento menstrual intenso. O Levosert® também tem licença para sangramento menstrual intenso, mas não para uso como parte da TRH. Os outros dispositivos SIU no mercado, Jaydess® e Kyleena®, têm licença apenas para contracepção.

Veja o artigo separado sobre Sistema Intrauterino .

TRH¹³

Veja também o separado Terapia de Reposição Hormonal (incluindo Benefícios e Riscos) .

• Mulheres pós-menopáusicas que não fizeram histerectomia e tomam estrogênios para TRH necessitam de progestógeno, seja de forma cíclica ou contínua, para prevenir a hiperplasia do endométrio e o possível desenvolvimento de câncer endometrial.

• A TRH combinada contínua é recomendada para qualquer mulher que necessite de TRH uma vez que ela esteja na pós-menopausa, ou seja, um ano após seu último período menstrual ou após ter estado em TRH cíclica por pelo menos um ano.

• Houve relatos de câncer endometrial em mulheres pós-menopáusicas que usaram creme de progesterona não regulamentado para proteção endometrial, acreditando-se que seja devido a uma dose inadequada de progesterona.⁵

Endometriose

Veja também o separado Endometriose artigo. Um progestógeno comumente usado na endometriose é o acetato de medroxiprogesterona, mas o uso de um SIU liberador de levonorgestrel é cada vez mais recomendado.¹⁴

• Os progestágenos demonstraram em vários estudos reduzir a dor da endometriose, com efeitos colaterais mínimos.

• Algumas teorias sugerem que os progestágenos têm um efeito anti-inflamatório no endométrio ectópico.

• Os progestágenos não têm efeito sobre as taxas de fertilidade na endometriose.

Acne^{15 16 17}

Alguns progestágenos em contraceptivos orais combinados (COCs) são antiandrogênicos.

• Os COCs bloqueiam os receptores de andrógenos e a 5-alfa redutase, que converte a testosterona em di-hidrotestosterona, que é mais potente.

• O bloqueio androgênico ocorre nas glândulas sebáceas da pele, levando à redução da seborréia e à melhora da acne.

• Eles também podem reduzir o hirsutismo.

• Os tipos de progestógenos parecem diferir no grau em que impedem a produção, conversão ou biodisponibilidade da testosterona.

• COC deve ser considerado para mulheres com acne que também desejam contracepção oral.

Síndrome pré-menstrual

Progestógeno sozinho não é recomendado para mulheres com síndrome pré-menstrual (SPM), devido à evidências insuficientes para comprovar sua eficácia.^{18 19}

• A TPM consiste em sintomas mentais e físicos que estão relacionados ao ciclo menstrual.

• A etiologia é incerta.

• Não é observado em ciclos anovulatórios.

• Psicotrópicos ou a supressão da ovulação são os principais tratamentos farmacológicos.

Terapia hormonal anticâncer

• Megestrol - câncer de mama e câncer endometrial (doença avançada). As eficácias dos progestágenos não são comprovadas e a prática atual é combinar progestágenos com agentes quimioterápicos de platina ou taxano.

• Medroxiprogesterona - câncer de células renais e câncer de próstata.

• Acetato de ciproterona - câncer de próstata.

Papel paliativo na doença neoplásica²⁰

Os progestágenos estimulam o apetite e levam ao ganho de peso na anorexia-caquexia associada ao câncer. O acetato de megestrol é amplamente utilizado para essa indicação, mas o mecanismo é amplamente desconhecido. Pode haver risco de flebite e embolia pulmonar.

O risco e os tipos de efeitos colaterais e adversos variam entre diferentes progestágenos, suas dosagens e diferentes modos de administração.

• Sangramento não programado.

• Constipação.

• Secura vaginal.

• Sensibilidade nos seios.

• Acne.

• Ganho de peso (DMPA).

Outros efeitos adversos

• Cistos ovarianos.

• O colesterol HDL pode ser suprimido entre os usuários de DMPA.

• Tolerância à glicose diminuída.

• Doença cardiovascular - evidências limitadas sugerem que em mulheres com fatores de risco concomitantes, particularmente hipertensão, há um pequeno aumento nos eventos cardiovasculares.⁹

• Hirsutismo (raro).

• Icterícia (raro - contraindicado em insuficiência hepática).

Um estudo observacional sobre progesterona e risco de câncer de mama foi publicado. Foi demonstrado que há um risco elevado de câncer de mama - 20-30% - em mulheres com menos de 50 anos que atualmente usam ou usaram recentemente contraceptivos somente de progesterona. Isso se aplica a todas as formas de contracepção somente de progesterona - pílula, implante, injeção e dispositivo intrauterino.

Foi demonstrado que, naquelas pessoas que usaram contracepção apenas com progesterona por 5 anos, o risco absoluto excedente de câncer de mama em 15 anos associado ao uso de contraceptivos orais varia de 8 por 100.000 usuárias para uso dos 16 aos 20 anos, até cerca de 265 por 100.000 usuárias para uso dos 35 aos 39 anos.

No entanto, levando em consideração que em pessoas de 20 anos o risco de câncer de mama é extremamente baixo, esse risco adicional com contraceptivos somente de progesterona permanece muito baixo. Fatores como o uso excessivo de álcool (aumenta o risco de câncer de mama em 20%) e a obesidade terão um grau de risco semelhante para o câncer de mama. A gravidez e todos os riscos potenciais que ela acarreta, como coágulos sanguíneos, diabetes gestacional, bem como o trauma emocional de uma gravidez indesejada ou interrupção, precisam ser levados em consideração ao aconselhar.

O risco de câncer de mama aumenta com a idade - no entanto, eles ainda permanecem baixos. O risco adicional no grupo de 35-39 anos ainda é baixo. Todas as mulheres devem ser informadas sobre os riscos ao usar contracepção hormonal.

Para aqueles que têm um alto risco de câncer - aqueles que possuem os genes BRCA 1 ou BRCA 2 ou um forte histórico familiar - ainda não há evidências para saber quais seriam os riscos aumentados e isso deve ser discutido durante o aconselhamento sobre contracepção.

Atualmente, a orientação para o uso de contracepção somente com progesterona não mudou, pois os benefícios superam os riscos.