Síndrome de Marfan

Sinônimos: síndrome de Marfan

O que é a síndrome de Marfan?

A síndrome de Marfan é um transtorno hereditário do tecido conjuntivo com malformações características no esqueleto, pele, coração, aorta, olhos e dura-máter. Embora a síndrome de Marfan seja uma doença grave, crônica e potencialmente fatal, a maioria dos pacientes com síndrome de Marfan (SM) que recebem cuidados médicos ótimos agora têm uma expectativa de vida quase normal.¹

MFS is caused by a variety of mis-sense mutations in gene encoding for fibrillin 1, an elastin-matrix glycoprotein essential for the formation of cellular microfibrils and regulation of transforming growth factor beta (TGF-ß), dysregulation of which leads to the morphological changes seen in MFS. The gene is located on chromosome 15q21. The pattern of transmission is autosomal dominant with complete penetrance. There are over 1,000 genetic mutations, almost all unique to an affected family. Phenotype varies within and between families with the same genetic abnormality, leading to protean and variable manifestations of the condition in given individuals.³

Prevalência

Isso corresponde a 2-3 por 10.000 habitantes, afetando ambos os sexos de forma igual. A prevalência é semelhante em todo o mundo, independentemente da geografia ou etnia.⁴ Marfan's syndrome is the most common inherited disorder of connective tissue. Prior to the availability of Marfan's syndrome treatment, life expectancy was severely curtailed: 50% of men died by the age of 40 and 50% of women by the age of 48; the average age of death was 32.⁴ Despite medical advances, the leading cause of death remains cardiovascular disease, primarily progressive aortic root dilation and dissection, which still occurs in about 1 in 10 patients and carries a high mortality.⁵

Fatores de risco da síndrome de Marfan

Cerca de dois terços dos casos de síndrome de Marfan são devido à transmissão familiar. Nos demais, há mutações esporádicas, associadas ao envelhecimento paterno avançado.

O diagnóstico da síndrome de Marfan geralmente é estabelecido usando os critérios de Ghent, revisados em 2010. Os critérios clínicos de diagnóstico são histórico familiar e características sistêmicas, particularmente a presença de ectopia lentis e um diâmetro aumentado da raiz aórtica, além de testes genéticos moleculares.⁴ Basing diagnosis solely on molecular data is not possible, as mutation detection is far from perfect and some mutations of fibrillin do not cause the syndrome.

Sintomas da síndrome de Marfan

A síndrome de Marfan pode ser assintomática. Os pacientes com síndrome de Marfan são desproporcionalmente altos e magros, com braços e pernas anormalmente longos em relação ao tronco (dolicostenomia) e uma aparência 'cadavérica'. Eles frequentemente têm dedos longos e finos, semelhantes a teias de aranha (aracnodactilia).

Sinais da síndrome de Marfan

As principais características clínicas da síndrome de Marfan são:⁴

• Pele - estrias, especialmente na região toracolombar e sacral.

• Cardiovascular - dilatação/ruptura/disseção da aorta torácica (geralmente assintomática), regurgitação aórtica, prolapso da válvula mitral, regurgitação mitral, aneurisma da aorta abdominal, arritmia cardíaca.

• Pulmões - ruptura pleural causando pneumotórax

• Olhos - deslocamento de lente, glaucoma de ângulo fechado, miopia alta.

• Esqueleto - aracnodactilia, hipermobilidade, artralgia, instabilidade articular, contraturas nos dedos, deformidades de pectus excavatum ou carinatum, tórax deformado, escoliose torácica, protrusão do acetábulo e deformidade do retropé.

• Sistema nervoso - hérnias de ectasia dural apresentando dor lombar e sintomas semelhantes à síndrome da cauda equina ou dor de cabeça postural crônica devido à fuga de LCR

• Características faciais - retrognatia maxilar/mandibular, rosto longo (dolicocefalia) e palato alto e arqueado, enoftalmia, fissuras palpebrais inclinadas para baixo e hipoplasia malar.⁶

Aracnodactilia - os seguintes sinais podem ser usados para demonstrar isso:

• Sinal de Walker (do punho) - o paciente envolve o pulso da mão oposta com o dedo mínimo e o polegar, que se sobrepõem.

• Sinal do polegar de Steinberg - um polegar flexionado segurado dentro de uma palma cerrada que protrui além da borda ulnar dessa mão.

• Ecocardiografia: Recomendado repetir anualmente, com monitoramento cuidadoso da largura da raiz da aorta e da função das válvulas cardíacas. A ecocardiografia também está sendo utilizada para avaliar a função do miocárdio, que também se acredita ser afetado.⁸
  

• Ressonância Magnética Cardiovascular (RMC) ou tomografia computadorizada (TC): deve ser realizado em todos os pacientes, mostrando toda a aorta. Deve ser repetido a cada cinco anos, ou anualmente se houver formação de aneurisma além da raiz da aorta.

• Monitoramento Holter: deve ser realizado em pacientes sintomáticos, pois podem ocorrer arritmias ventriculares, distúrbios de condução e morte súbita cardíaca.

• Ressonância magnética da coluna vertebral: considere isto se a dor de cabeça/dor sacral for potencialmente atribuível à ectasia dural.⁹

• Raio-X Pélvico: isso pode demonstrar protrusão do acetábulo na cavidade pélvica (protrusão do acetábulo). Está presente em cerca de 50% dos casos.

• síndrome de Ehlers-Danlos.

• Síndrome do X Frágil.

• Gigantism and acromegalia.

• Hipertireoidismo.

• Hipertireoidismo.

• Síndrome de Klinefelter.

• Homocistinúria.

• Síndrome do aneurisma aórtico de Loeys-Dietz.

• Síndrome de Shprintzen-Goldberg.

• Other causes of arachnodactyly, dissecção aórtica, ectopic lentis and prolapso da válvula mitral.

O manejo requer uma equipe multidisciplinar que deve incluir um geneticista, um oftalmologista, um cardiologista e um ortopedista.¹³

Não-medicamentoso

• O apoio psicológico pode ser necessário para ajudar os pacientes a lidarem com o fato de terem uma doença crônica que pode encurtar sua vida e afetar seus descendentes. Muitos pacientes também têm baixa autoestima e relacionamentos/vida sexual prejudicados devido a preocupações com a aparência do corpo.¹⁴

• O paciente deve ser aconselhado a evitar esforço máximo, esportes competitivos vigorosos ou de contato (dissecção e ruptura aórtica fatal em jovens adultos geralmente estão relacionadas à MFS). Mergulho, levantamento de peso, escalada de inclinações íngremes e ginástica devem ser evitados devido aos riscos de aumento da pressão intra-torácica/intra-aórtica.

Medicamentos

Betabloqueadores profiláticos são usados para reduzir significativamente a pressão arterial média e a frequência do pulso.¹⁵ Studies have suggested that introducing them at an early age under the supervision of a paediatrician or cardiologist lowers the risk of aortic rupture and slowed aortic root dilatation. However, two meta-analyses have found conflicting results regarding the value of long-term beta-blockers.^{16 17}

A via do TGF-ß é estimulada pela angiotensina. O antagonista do receptor de angiotensina II, losartana, demonstrou prevenir e possivelmente reverter a dilatação da raiz aórtica, o prolapso da válvula mitral, doenças pulmonares e disfunção muscular esquelética em um modelo de camundongo de MFS.¹⁸ In the same model losartan has also been shown to slow aortic root enlargement more effectively than propranolol.

Um ensaio clínico randomizado com 608 crianças e jovens adultos com menos de 25 anos com MFS, comparando losartana com atenolol ao longo de um período de três anos.¹⁹ The primary outcome was the rate of aortic root dilation. Somewhat unexpectedly the study found no advantage of losartan over atenolol. There are several other similar trials underway and, to clarify what the effects are of angiotensin-II receptor antagonists and beta-blockers on patients with MFS, a prospective, collaborative meta-analysis based on individual patient data from these trials has been proposed.²⁰ It is expected to include individual patient data from over 2,000 people.

Cirúrgico

A cirurgia profilática da raiz da aorta é o único tratamento definitivo para prevenir a dissecção da aorta na síndrome de Marfan. Em pacientes com válvulas aórticas anatômicamente normais e regurgitação de baixo grau, a substituição da raiz da aorta preservando a válvula com um implante de Dacron® e reimplantação das artérias coronárias no implante (procedimento de David) tornou-se o procedimento cirúrgico preferido com bom resultado a longo prazo. A substituição do enxerto composto, geralmente com uma válvula mecânica, é uma alternativa mais duradoura, mas requer anticoagulação vitalícia.

Emergency presentations of ocular manifestations may include lens dislocation, descolamento de retina, or glaucoma de início súbito. Se ocorrer aumento da pressão intraocular devido ao lente deslocada, é necessária a vitreolensectomia para salvar o olho. Encaminhamento urgente a um oftalmologista é importante.

Pode ser indicada cirurgia para problemas ortopédicos associados, incluindo escoliose.

O tratamento ortodôntico pode ser necessário para prevenir ou tratar doenças periodontais.

É necessário o parecer de um especialista, pois o risco de ruptura da aorta está significativamente aumentado. Há também uma chance de 50% de o bebê ser afetado. Portanto, é necessária orientação genética.

• Mulheres com diâmetro da raiz da aorta >45 mm são fortemente desencorajadas de engravidar sem reparo prévio devido ao aumento do risco de dissecção.

• Um diâmetro do raiz da aorta <40 mm raramente apresenta um problema, embora um diâmetro completamente seguro não exista.

• Com uma raiz aórtica de 40-45 mm, o crescimento aórtico anterior e o histórico familiar são fatores importantes ao considerar a reparação antes da gravidez.

• Após a reparação da aorta ascendente, os pacientes com Marfan continuam com risco de dissecção da aorta residual.

A principal causa de morte na síndrome de Marfan é a doença cardiovascular e outras complicações vasculares. O uso precoce de propranolol e novos procedimentos cirúrgicos melhoraram significativamente a expectativa de vida.¹³ Patients with MFS requiring surgery during childhood have a relatively favourable long-term outcome.²²

A síndrome de Marfan está associada a um risco de redissecção e aneurisma recorrente na aorta distal, especialmente em pacientes com dissecção prévia. Com a melhora na expectativa de vida, essas complicações agora ocorrem com mais frequência.⁷