Doença de Anderson-Fabry

Sinônimos: Doença de Fabry, deficiência de alfa-galactosidase A, lipidose distrófica hereditária, deficiência de GLA

A doença de Anderson-Fabry é um erro inato recessivo ligado ao X do metabolismo dos glicoesfingolipídios, causado pela deficiência de alfa-galactosidase A.¹Foi descrito pela primeira vez de forma independente em 1898 por Anderson e Fabry, mas a deficiência enzimática não foi definida até a década de 1960.

A deficiência enzimática leva ao armazenamento defeituoso de esfingolipídios e ao acúmulo endotelial progressivo, causando anormalidades na pele, olhos, rins, coração, cérebro e sistema nervoso periférico.

O gene responsável pela alfa-galactosidase está localizado no braço longo do cromossomo X. Foram identificadas quase 200 mutações.

Juntamente com Doença de Gaucher é uma das doenças de armazenamento metabólico mais prevalentes (ou doenças de armazenamento lisossômico). A mutação genética e a deficiência enzimática resultam em atividade insuficiente de enzimas necessárias para a decomposição de substâncias que surgem da renovação celular no corpo, assim como na doença de Gaucher.²

Epidemiologia

• Estima-se que ocorra em 1 em cada 55.000 homens na forma clássica, mas a variante atípica pode ser mais comum.³

• Foi descrito em muitos grupos raciais.

• Como uma condição herdada de forma recessiva ligada ao X, existem portadoras do sexo feminino que podem apresentar sintomas de leves a moderados (expressão variável de acordo com a inativação aleatória do X do gene afetado na embriogênese).

Apresentação¹⁴

Existem três entidades clínicas distintas:

Homozigotos masculinos com manifestação clássica

Sem atividade de alfa-galactosidase no plasma:

• O início geralmente ocorre na infância. Frequentemente, os pacientes têm constituição física leve, com características faciais grosseiras e puberdade atrasada.

• Os primeiros sintomas de dor ardente e parestesia nas extremidades (acroparastesia) são uma causa importante de morbidade. Crises dolorosas podem ser desencadeadas por mudanças de temperatura, febre, sol, esforço físico, etc. Fadiga geral e fraqueza são comuns.

• Há um desenvolvimento progressivo de sintomas consistentes com uma doença que afeta muitos sistemas diferentes. Por exemplo:
  

  • Pele: angioceratos ocorrem precocemente e são pequenas telangiectasias puntiformes de vermelho a azul-preto, tipicamente distribuídas em áreas cobertas por um 'traje de banho'. Hipohidrose. Linfedema nos membros inferiores.

  • Olho: lente, córnea, conjuntiva e retina podem estar todos envolvidos. Tipos específicos de opacidade patognomônica da lente foram descritos (a opacidade em forma de hélice ou cunha e a catarata de Fabry).

  • Sistema cardiovascular: problemas geralmente se desenvolvem na quarta década. Isso pode produzir dor anginosa na idade adulta com várias complicações que variam de arritmias a infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca.⁵

  • Doença cerebrovascular: isso pode causar problemas que variam desde mudanças de personalidade e psicose até manifestações variadas de doença cerebrovascular multifocal. Geralmente se desenvolve na quarta década.

  • Doença gastrointestinal: isso pode incluir sintomas como diarreia, perda de peso, dor abdominal, náusea e vômito.

  • Doença renal: isso produz hipertensão, proteinúria e doença renal progressiva. Tais sintomas geralmente se desenvolvem na segunda e terceira décadas.

  • Outros órgãos e sistemas: o envolvimento generalizado produz muitas outras manifestações da doença, incluindo tosse, falta de ar, chiado, etc.

Homozigotos masculinos com manifestação atípica

Alguma atividade de alfa-galactosidase no plasma (5-35%). Provavelmente a variante mais comum:

• Frequentemente assintomático.

• Início na idade adulta.

• Apresentando-se tardiamente - frequentemente na sexta a oitava década.

• Geralmente apresenta envolvimento cardíaco, incluindo cardiomegalia, insuficiência mitral e cardiomiopatia.

• Pode apresentar proteinúria.

• Desenvolvendo ocasionalmente acroparastesia.

Heterozigotos femininos

Atividade variável (0-100%) de alfa-galactosidase plasmática dependendo da ativação aleatória do cromossomo X:

• Apresentação de variáveis.

• Tendem a se manifestar mais tarde do que nos homens.

• Distrofia da córnea na camada subepitelial com estrias em espiral em 70%.

• Angiokeratomas em 30%.

• Ocasionalmente acroparastesia.

• Raramente, hipohidrose e envolvimento de outros órgãos (insuficiência renal menos de 1%).

Diagnóstico diferencial

Há uma grande lista de possíveis diagnósticos diferenciais de acordo com as variadas apresentações clínicas.

Investigações

• A confirmação do diagnóstico é feita pela demonstração de níveis ausentes ou deficientes de alfa-galactosidase A em leucócitos, plasma ou fibroblastos cultivados.

• Glicosfingolipídeo é depositado na urina em complexos. A microscopia de urina com luz polarizada pode mostrar uma aparência de 'cruz de Malta' (moléculas lipídicas birrefringentes).

• O diagnóstico pré-natal por atividade enzimática ou teste de DNA em vilosidades coriônicas ou células amnióticas cultivadas é considerado em fetos masculinos. O diagnóstico pré-implantacional é possível.⁴

• Outras investigações úteis incluem ECG, RM, ecocardiografia, etc.⁶O exame ocular pode mostrar depósitos corneanos ou lenticulares diagnósticos.

Gestão

O diagnóstico correto é importante devido à morbidade progressiva associada ao avanço da doença.

O diagnóstico precoce é agora importante porque algumas manifestações da doença (cardiomiopatia de Fabry) podem ser modificadas com terapia de reposição enzimática.⁷⁸

• Suporte e aconselhamento geral:
  

  • Apoio psicológico (paciente e famílias).

  • Evitar fatores que precipitam a dor (acroparestesia) e o cansaço (limitando o esforço físico).

  • Manter a ingestão aumentada de líquidos durante o exercício e em clima quente.

  • Evitar fumar (risco cardiovascular e cerebrovascular).

  • Dieta com baixo teor de gordura (pode ajudar nos sintomas gastrointestinais).

  • Disfunção renal leve: dieta com baixo teor de sódio e proteína.

  • Aconselhamento genético é muito importante onde há histórico familiar.

• A terapia de reposição enzimática (TRE) está disponível e é bem tolerada:⁹

  • ERT fornece ao paciente a proteína biologicamente funcional.

  • No entanto, atualmente não há evidências robustas para o uso de agalsidase alfa ou beta no tratamento da doença de Anderson-Fabry.¹⁰

  • A reversão das anomalias metabólicas e patológicas nas células e tecidos são os principais objetivos terapêuticos.

  • Essas mudanças devem, por sua vez, resultar na melhoria dos sintomas e na prevenção de complicações da doença.

  • Há evidências de que isso pode reduzir a dor e a taxa de progressão das complicações renais, cardíacas e cerebrovasculares.

• ERTs têm sido limitados pela barreira hematoencefálica, mas novas terapias, como a terapia genética, foram iniciadas.²

• Tratamentos medicamentosos:

  • Antibióticos profiláticos devem ser considerados (veja o artigo separado sobre Prevenção da Endocardite Infecciosa).

  • Carbamazepina e fenitoína podem ajudar na prevenção de ataques de dor.

  • Agentes antiplaquetários ou anticoagulantes (preventivos para doença cerebrovascular).

• Gestão de doença avançada.
  

  • Doença renal em estágio terminal: diálise renal, transplante renal (mas a doença eventualmente se desenvolve nos rins transplantados).¹¹

  • Intervenção cardíaca - por exemplo, marcapassos, cirurgia de válvulas e artérias coronárias.

  • Tratamento dermatológico: terapia a laser para remoção de angioceratomas.

Prognóstico

Antes da diálise e do transplante renal, a morte frequentemente ocorria na quarta ou quinta década, especialmente em homens homozigotos. Os tratamentos agora disponíveis podem melhorar tanto a morbidade quanto a mortalidade.⁶¹²É provável que, para obter o máximo benefício, esses tratamentos precisem ser iniciados cedo e administrados a longo prazo.¹³