Genitália ambígua

O que são genitálias ambíguas?

Genitália ambígua é uma malformação congênita em que os genitais externos não apresentam a aparência típica de um menino ou de uma menina.

Genitália ambígua pode ser resultado de um distúrbio do desenvolvimento sexual (DDS), anteriormente chamado de condições intersexuais.¹ A capacidade de diagnosticar essas condições melhorou muito nos últimos anos, devido aos avanços na genética molecular. Diagnóstico rápido e preciso e aconselhamento sobre opções terapêuticas devem estar disponíveis para os pais logo após o nascimento do bebê. Costumava-se pensar que a atribuição precoce de gênero era vital para ajudar no desenvolvimento social e psicológico.

Pesquisas recentes desafiaram esse pensamento, de modo que a cirurgia reconstrutiva pode agora ser adiada até que as implicações psicológicas e sociais possam ser consideradas. Ainda faltam evidências sobre os resultados a longo prazo para pessoas com DSD que passam por atribuição de gênero e cirurgia reconstrutiva.^{2 3} Isso tem implicações particulares na situação em que os pais estão exigindo cirurgia de redesignação precoce para uma criança com DSD.^{4 5}

O termo DSD é agora usado para condições congênitas nas quais o sexo cromossômico, gonadal ou anatômico é atípico.

O manejo e diagnóstico de DSD requerem compreensão da determinação e diferenciação sexual normais. O sexo cromossômico prescreve o sexo gonadal que, por sua vez, prescreve o sexo fenotípico. O tipo de gônada determina se os ductos de Müller ou de Wolff se desenvolvem ou regridem. A identidade de gênero é afetada pelo desenvolvimento cerebral pré-natal e pós-natal e não apenas pela aparência fenotípica.³

• Embriões masculinos e femininos se desenvolvem de maneira semelhante até sete semanas de gestação.

• Na presença de um cromossomo Y, a gônada indiferenciada desenvolve-se em um testículo e, na ausência, desenvolve-se em um ovário. A informação genética para que isso aconteça está localizada no braço curto do cromossomo Y - a região determinante do sexo Y (SRY). Na ausência dessa região, a gônada desenvolve-se em um ovário. No entanto, outros genes são importantes, como demonstrado pela existência de machos XX com tecido testicular sem o SRY.

• A gônada primitiva se desenvolve a partir de células germinativas primordiais do endoderma posterior do saco vitelino:
  

  • Com o cromossomo Y, os túbulos seminíferos primitivos se desenvolvem no centro da gônada. O hormônio luteinizante (LH) da hipófise fetal e a gonadotrofina coriônica humana (hCG) da placenta incentivam as células de Leydig fetais a se desenvolverem e produzirem testosterona.

  • Na ausência de um cromossomo Y, as células germinativas passam por divisões mitóticas e meióticas para formar oócitos. Estes são cercados por uma camada de células da granulosa e são chamados de folículos primordiais. Estes são cerca de sete milhões em número na 20ª a 25ª semana de gestação. Com o aumento do hormônio folículo-estimulante (FSH) da hipófise fetal, os primeiros folículos primários são formados.

• Diferenciação dos ductos genitais:
  

  • Por volta da quarta semana de gestação, duas substâncias - testosterona e hormônio anti-Mülleriano (AMH) - são críticas para a diferenciação masculina dos ductos genitais. A testosterona induz o ducto Wolffiano (mesonéfrico) primordial a se tornar epidídimo, ducto deferente e vesícula seminal. Altos níveis locais de testosterona são necessários para alcançar isso. O AMH é produzido pelas células de Sertoli do testículo e isso suprime o desenvolvimento passivo dos ductos de Müller (no terço superior da vagina, útero e trompas de Falópio). A testosterona pode aumentar a inibição do AMH.

  • Nas fêmeas, os ductos de Wolff desaparecem e os ductos de Müller se desenvolvem no terço superior da vagina, útero e trompas de Falópio. A exposição a andrógenos não afeta isso, assim como a presença ou ausência de ovários.

• Diferenciação dos genitais externos. Os genitais externos de homens e mulheres são idênticos nas primeiras sete semanas de gestação:
  

  • Nos machos, a partir de sete semanas, ocorre a diferenciação ativa em direção ao fenótipo masculino, moderada pela testosterona e sua conversão em diidrotestosterona (DHT) pela 5-alfa redutase (presente nas células dos genitais externos e do seio urogenital). O tubérculo genital torna-se a glande. A fusão das pregas uretrais e do sulco forma o corpo do pênis. As inchações labioscrotal fundem-se e aumentam para se tornar o escroto.

  • Na fêmea, o tubérculo genital torna-se o clitóris, os inchaços labioscrotal tornam-se os lábios maiores e as dobras uretrais os lábios menores. O seio urogenital forma os dois terços inferiores da vagina.

• O desenvolvimento relacionado à testosterona começa nas seis semanas de gestação, coincidindo com um aumento de LH, mas, após cerca de 14 semanas, os níveis de testosterona dependem do hCG placentário. Os níveis fetais consequentes de testosterona ajudam no crescimento do falo e do escroto e na descida testicular. Micropênis e criptorquidia resultam de deficiência congênita de gonadotrofinas.

DSDs são causados por uma variedade de condições diferentes que variam muito em incidência:

• Estima-se que anomalias genitais ocorram em 1 a cada 4.500 nascimentos.⁷

• A causa mais comum de genitália ambígua no recém-nascido é hiperplasia adrenal congênita (HAC). Um estudo descobriu que a incidência no Reino Unido é de aproximadamente um em cada 18.000 nascimentos.⁸ CAH parece ser mais comum em pessoas de ascendência judaica europeia, hispânica, eslava e italiana.

• A disgenesia gonadal mista (DGM) é a próxima causa mais comum de genitália ambígua.

• Hipospádia é bastante comum (1 em cada 300 nascimentos vivos), mas isso é combinado com testículos não descidos em menos de 1% desses casos.⁹ Estima-se que 13% dos bebês com hipospádia e criptorquidia terão uma anomalia cromossômica.⁵

Para fazer um diagnóstico, é essencial não apenas entender o desenvolvimento normal, mas também compreender os diferentes mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelos DSDs.

Terminologia atual

A antiga classificação e terminologia foram consideradas inúteis para a gestão por muitos e abandonadas em favor de uma classificação que não apenas destaca a fisiopatologia subjacente, mas que evita terminologia pejorativa.⁵

Fêmeas virilizadas

• Virilização por andrógenos de origem fetal. Isso pode ser devido a HSC ou esteroides adrenocorticais fetais persistentes.

• Virilização por andrógenos de origem materna. Estes podem ser provenientes de medicamentos (esteroides anabolizantes, testosterona, danazol, progestágenos, etc.), tumores (ovariano ou adrenal) ou HSC materna.

• Síndromes dismórficas (por exemplo, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Seckel, síndrome de Zellweger).¹⁰

• Anormalidades locais (por exemplo, lipomas, neurofibromatose).

• Idiopático.

Machos inadequadamente virilizados⁵

• Agenesia ou hipoplasia das células de Leydig.

• Deficiência de LH.

• Erros inatos da biossíntese de testosterona. Estes podem afetar os testículos e as glândulas adrenais (por exemplo, deficiência de clivagem da cadeia lateral do colesterol, deficiência de 3 beta-hidroxiesteróide desidrogenase, deficiência de 17 alfa-hidroxilase) ou apenas os testículos (por exemplo, deficiência de 17,20-liase).

• Defeitos no tecido alvo. Isso inclui defeitos no metabolismo da testosterona (por exemplo, deficiência de 5-alfa redutase) ou defeitos nos receptores de andrógenos.

• Síndrome do ducto Mülleriano persistente. A deficiência de AMH causará isso.

• Síndromes dismórficas como a síndrome de Dubowitz, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, etc.

Distúrbios da diferenciação gonadal⁵
O papel dos testículos no desenvolvimento dos genitais internos e externos significa que gônadas disgenéticas produzem combinações de anomalias dos genitais internos e externos. Exemplos incluem:

• Disgenesia gonadal. Os pacientes frequentemente têm XO (frequentemente com mosaicismo - por exemplo, Síndrome de Turner) ou cariótipos XY e se apresentam como mulheres com amenorreia.

• Disgenesia gonadal mista. Os pacientes podem ter testículos palpáveis (inguinais ou escrotais) com hipospádia perineal. Do lado dos testículos (ipsilateral) estruturas de Wolff, ausentes de Müller, mas Müller e ausentes de Wolff do mesmo lado que a gônada em fita.

• 'Síndrome dos testículos desaparecidos' ou anorquia. Meninos apresentando genitália masculina normal e criptorquidia bilateral, que devem ter tido função testicular no período fetal.

• Hermafroditas verdadeiros. Tecidos ovarianos e testiculares bem desenvolvidos são encontrados nos mesmos ou em gônadas opostas. O desenvolvimento do ducto genital é de acordo com a gônada ipsilateral. Pode apresentar genitália ambígua ou na puberdade.

A maioria dos casos de DSD será diagnosticada ao nascimento devido a genitália ambígua. No entanto, distúrbios associados a machos e fêmeas fenotípicos podem ser diagnosticados apenas mais tarde - por exemplo, na puberdade. Por exemplo, fêmeas fenotípicas podem ser diagnosticadas como 46,XY apenas quando são investigadas por amenorreia primária.

Recém-nascidos com genitália ambígua representam uma emergência médica neonatal por razões físicas, sociais e psicológicas. O encaminhamento imediato para uma equipe multidisciplinar (MDT) experiente é essencial. Uma avaliação médica urgente é necessária; por exemplo, 75% dos recém-nascidos com HSC têm nefropatia perdedora de sal associada, o que pode causar hipotensão, colapso e morte.

A atribuição de gênero em bebês com DSD envolverá discussão com uma equipe incluindo geneticistas, neonatologistas, endocrinologistas, cirurgiões, eticistas e conselheiros. O momento tanto da atribuição de gênero quanto da cirurgia ainda está em debate e mais estudos são necessários para esclarecer essas decisões difíceis.⁴

Achados comuns no recém-nascido, sugerindo um DSD¹¹

O esforço em equipe é necessário no diagnóstico e isso começa com a dedicação de tempo para obter um histórico detalhado. O diagnóstico deve seguir um processo ordenado e deve-se evitar tirar conclusões precipitadas. A condição mais comumente observada será a mulher 46,XX virilizada com HSC e, muitas vezes, o desafio é identificar causas menos comuns. Há uma forte possibilidade de diagnóstico incorreto e atribuição errada de gênero, particularmente com HSC, onde a virilização pode ser extrema.

História

A história deve incorporar antecedentes maternos, familiares e neonatais:

• Materna:
  

  • Histórico de medicação, incluindo qualquer exposição a andrógenos.

  • Qualquer histórico ou sinais de virilização na mãe.

  • Um histórico de mortes neonatais ou precoces inexplicadas pode indicar uma deficiência adrenogenital não diagnosticada.

  • Algum histórico de DSD em outras crianças.

  • Um histórico de consanguinidade parental.

• Histórico familiar sugerindo uma característica geneticamente transmitida - por exemplo, de:
  

  • Genitália ambígua.

  • Infertilidade.

  • Amenorreia primária.

  • Puberdade tardia.

  
  Características recessivas tendem a ocorrer em irmãos e anomalias ligadas ao X serão observadas em homens espalhados pela árvore genealógica.

• Histórico neonatal de falha no crescimento, vômito ou diarreia.

Exame

De modo geral, isso deve incluir:

• Uma busca por outras anomalias congênitas.

• Identificação de características dismórficas.

• Procurando por aumento da pigmentação da área genital e areolar (síndrome adrenogenital).

• Exame cuidadoso dos genitais externos (tamanho do falo, grau de diferenciação - por exemplo, estágios de Prader, clitoromegalia, hipospádia, posição do meato). As dobras labioscrotal podem estar fundidas para dar a aparência de um escroto e serem rugosas ou pigmentadas na síndrome adrenogenital.

• Exame das gônadas. Exame cuidadoso das pregas labioscrotal, que geralmente identifica material testicular, embora ovotestes também possam descer. As regiões inguinais também devem ser cuidadosamente examinadas para gônadas.

• Exame retal que pode identificar o colo do útero e o útero.

• Medição da pressão arterial.

A avaliação pode incluir uma variedade de testes. Na prática, um dos mais importantes é o ultrassom pélvico. Se um útero estiver presente, o bebê é quase certamente uma fêmea virilizada e muito provavelmente tem HSC. Se o útero estiver ausente, o diagnóstico provavelmente será mais difícil.

• Estudos laboratoriais:
  

  • Análise cromossômica para cariótipo. O cariotipagem rápida a partir de esfregaços bucais leva menos de 24 horas em comparação com cinco dias para a análise de cromossomos.

  • Triagem endócrina:
    

    • Testosterona androstenediona, DHT, diidrotestosterona (DHEA), 17 alfa-hidroxiprogesterona.

    • LH e FSH.

    • Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), renina, aldosterona, etc.

    • Teste de estimulação com ACTH sintético.

    • O AMH sérico é muito mais alto em meninos do que em meninas e pode ajudar no diagnóstico neonatal. O teste de estimulação com hCG pode identificar tecido testicular funcional, mas deve ser reservado como uma investigação de segunda linha devido à sua natureza invasiva.

  • Eletrólitos, ureia e creatinina.

  • Níveis de receptores de andrógenos.

  • Níveis de 5-alfa redutase.

• Imagem:
  

  • Ultrassom pélvico/renal/bexiga. As glândulas suprarrenais podem estar aumentadas. Virilização com útero torna a HSC provável.

  • Genitografia. Isso ajuda a definir a anatomia ductal.

  • As tomografias de TC e RM geralmente não são necessárias, mas podem ajudar a identificar melhor a anatomia.

• Outros procedimentos incluem laparotomia ou laparoscopia com ou sem biópsia gonadal. Isso pode diferenciar ovários, testículos, ovotestes e gônadas em fita.

• Testes de urina para excreção de esteroides, testes de estimulação e outros testes invasivos raramente são necessários.

• Isso deve ser feito com muito cuidado e após uma avaliação diagnóstica adequada, que deve incluir aparência externa, anatomia interna, composição genética e perfil hormonal.⁵ Os autores de um estudo comentaram que, apesar de uma investigação minuciosa, em até 50% dos casos de 46, XY DSD, um diagnóstico definitivo não pôde ser feito.¹³

• Encaminhamento e consulta entre especialidades (por exemplo, geneticistas, neonatologistas, endocrinologistas pediátricos e adultos, ginecologistas, psicólogos, eticistas e assistentes sociais).^{5 11}

A gama de possibilidades é considerável e pode ser apreciada a partir da classificação das causas dos DSDs.

O encaminhamento rápido é essencial. As quatro questões principais na gestão são:

• Diagnóstico preciso.

• Atribuição de gênero.

• Indicações e momento da cirurgia de grande porte.

• Compartilhamento de informações médicas com o paciente e os pais.

Atribuição de gênero

• Os pais devem ser aconselhados a adiar o registro do nascimento (pode ser legalmente difícil alterar mais tarde) e a nomeação do bebê, até que o sexo de criação seja decidido.

• Isso deve ser feito após a conclusão do processo de diagnóstico, incluindo investigação clínica, genética e bioquímica completa.

• Deve ser feito envolvendo os pais em uma discussão e explicação completa.

• A atribuição deve ter como objetivo oferecer a melhor oportunidade para uma puberdade normal e vida sexual com genitália externa não ambígua, funcionalmente normal e, ocasionalmente, capacidade reprodutiva.

Ao considerar o gênero masculino, o tamanho do pênis é importante, mas o potencial de crescimento também é. É importante estabelecer o potencial de crescimento com um teste de testosterona.¹⁴ Descobrir mais tarde (na puberdade) que a insensibilidade aos andrógenos impede a masculinização deve ser evitado. É importante identificar as fêmeas virilizadas, particularmente onde a virilização é extrema, como pode ser, por exemplo, na HSC.

Discussão completa e explicação do diagnóstico muitas vezes evitam dificuldades médico-legais.

Os transtornos de identidade de gênero e a disforia de gênero requerem um manejo altamente especializado e sensível, independentemente de como se manifestem.⁵

Tratamento de emergência¹²

CAH pode se manifestar com crise adrenocortical, hiponatremia ou hipoglicemia, e o tratamento de emergência dessas complicações é necessário.

Monitorar isso (por exemplo, peso, potássio, glicose) é importante.

Gestão a longo prazo

Além de alcançar o diagnóstico precoce e o tratamento de emergência das complicações, existem aspectos de longo prazo no manejo que irão variar de acordo com a condição. A HSC, por exemplo, requer cuidados a longo prazo.

• Cuidados médicos. Terapia hormonal suplementar pode ser necessária se a função gonadal for inadequada.

• O tratamento cirúrgico pode ser necessário. O momento da cirurgia pode ser controverso. Exemplos da necessidade de cirurgia incluem:^{11 12}
  

  • Hipospádia em homens.

  • Vaginoplastia e clitoroplastia, que podem ser necessárias em mulheres virilizadas.

  • Redesignação de gênero, que pode exigir cirurgia (múltiplos procedimentos).

  • Gonadectomia, que pode ser aconselhável para pacientes com gônadas disgenéticas ou não funcionais devido ao risco de mudança maligna.

  • Adrenalectomia bilateral, especialmente em mulheres adultas cuidadosamente selecionadas que não responderam à terapia médica.

• Apoio psicológico. As famílias precisarão de apoio intensivo, explicações completas e informações. Isso ajuda na ligação com seu filho e provavelmente no desenvolvimento da criança.