Ataxia com telangiectasia

Sinônimo: Síndrome de Louis-Bar

Ataxia-telangiectasia (A-T) é um distúrbio autossômico recessivo raro.¹O gene responsável foi localizado em 11q22.3-23.1.² A-T is characterised by:³⁴⁵

• Neurodegeneração progressiva.

• Alto risco de malignidade, especialmente câncer de mama em mulheres.

• Imunodeficiência.

• Hipersensibilidade à radiação ionizante.

• Ruptura cromossômica (translocações t(7;14) tipicamente).

Há uma heterogeneidade fenotípica significativa, tanto na apresentação clínica (particularmente na suscetibilidade à infecção pulmonar, presença e grau de comprometimento cognitivo e predisposição à leucemia) quanto na taxa de progressão, refletindo a diversidade alélica.⁶

Epidemiologia

A-T é uma doença rara:

• A doença é herdada como um traço autossômico recessivo com penetrância completa. Ela foi relatada em todo o mundo.

• Às vezes, está associada a altas taxas de consanguinidade.⁷

Portadores (heterozigotos) de mutações no locus A-T têm uma expectativa de vida significativamente reduzida em comparação com não portadores, com um risco aumentado de morte por câncer e doença cardíaca isquêmica. Heterozigotos do sexo feminino têm um risco particular de câncer de mama.⁵⁸ Other studies have questioned these findings and although they also have confirmed a moderate risk of breast cancer in A-T heterozygotes, did not find large mutation-specific differences in overall risk.⁹

Genética

A patologia molecular de A-T foi bem descrita recentemente:

• A forma clássica de A-T resulta da presença de dois genes A-T mutados (ATM) no cromossomo 11, levando à perda total da proteína ATM (uma proteína quinase). A proteína ATM normalmente reconhece danos no DNA e ativa a maquinaria de reparo do DNA e os pontos de verificação do ciclo celular para reparar e minimizar o risco de danos genéticos.

• Compreender a função do ATM através do efeito de sua perda em A-T proporcionou insights mais amplos sobre a predisposição ao câncer e alguns aspectos da neurodegeneração.¹⁰

• Formas mais leves de A-T com início tardio ou degeneração neurológica de progressão mais lenta parecem refletir alguma atividade retida da proteína quinase ATM devido ao impacto de diferentes mutações.¹¹

Apresentação¹²

• A-T geralmente se manifesta por volta dos 2 anos de idade com uma ataxia cerebelar progressiva.

• Outros sintomas que podem estar presentes incluem:
  

  • Falta de expressão facial.

  • Tendência a babar.

  • Fala lenta e arrastada.

  • Infecções recorrentes, particularmente sinusite e respiratórias - devido à diminuição da imunoglobulina A (IgA).

• As telangiectasias desenvolvem-se a partir dos 3 anos de idade e podem não estar presentes até os 10 anos, mas estarão presentes em todos os casos. As telangiectasias podem estar presentes em qualquer parte do corpo - geralmente envolvendo as conjuntivas, pavilhões auriculares, rosto, esterno e dobras.

• Other signs include:
  

  • Ataxia troncular

  • Apraxia oculomotora

  • Reflexos tendinosos diminuídos

  • Infecções pulmonares

  • Infecções sinusais

  • Disfunção bulbar

  • Aspiração recorrente

  • Atrofia gonadal

  • Distonia

  • Coreia

  • Neuropatia sensorial

  • Restrição de crescimento

Diagnóstico diferencial

É necessário diferenciar de outras ataxias autossômicas recessivas:¹³ Ataxia de Friedreich (most common in European countries) and much rarer conditions such as ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinaemia, doença de Refsum, ataxia espástica, ataxia espinocerebelar de início infantil e ataxia com apraxia oculomotora.

A-T é geralmente distinguida por uma idade de início mais precoce, pela presença de telangiectasias e pelo desenvolvimento posterior de distonia e coreia, além de investigações específicas.

Investigações¹⁴

• Nível de alfa-fetoproteína sérica (elevado em 90%).

• Teste genético para genes ATM e ausência de proteína ATM em extratos nucleares.

• Teste de radiossensibilidade in vitro (ensaio de sobrevivência de colônias).

Doenças associadas

Risco aumentado de câncer

• Na autópsia, quase metade dos indivíduos apresenta uma malignidade.

• As malignidades linforreticulares (linfomas e leucemia linfoblástica aguda (LLA)) predominam nas duas primeiras décadas, seguidas por tumores sólidos posteriormente.

Imunodeficiência¹⁵

• A-T está associada a uma alta prevalência de anomalias imunológicas laboratoriais - mais comumente, deficiências de IgA, IgG e IgE e linfopenia com redução de linfócitos B, e redução de células T CD4 e CD8.

• Infecções recorrentes do trato respiratório superior e inferior são comuns. Infecções sistêmicas graves por bactérias ou vírus e infecções oportunistas são incomuns em A-T. O defeito imunológico não parece ser progressivo.

Gestão

Atualmente, não há cura e não há tratamento para retardar a progressão da ataxia. A-T é um distúrbio multissistêmico que requer múltiplas intervenções terapêuticas para retardar ou interromper a neurodegeneração, prevenir ou tratar os tumores e corrigir a imunodeficiência associada. Apesar de um maior entendimento molecular da doença, não temos uma resposta eficaz para esses desafios. No futuro, a transferência de células-tronco embrionárias, o uso de antioxidantes e a terapia genética direcionada podem oferecer alguma esperança.⁶

O tratamento pragmático da condição consiste no seguinte:

• Os sintomas neurológicos são difíceis de tratar. O tratamento da disfunção dos gânglios basais pode ser tentado com derivados de L-DOPA, antagonistas da dopamina e anticolinérgicos. A perda de equilíbrio e os problemas de fala e coordenação podem ser melhorados com o uso de amantadina, fluoxetina e buspirona. Os tremores podem ser tratados com gabapentina, clonazepam e propranolol.⁶

• Tratamento imediato de infecções e, em alguns casos, uso de antibióticos profiláticos. A injeção regular de imunoglobulinas tem sido utilizada em alguns centros. Implantes de timo fetal não demonstraram ser benéficos.

• Triagem para problemas relacionados à deglutição e aspiração. Considere o uso de espessantes e alimentação enteral.⁶

• Alguns defendem a triagem regular para malignidades com hemograma completo e marcadores tumorais séricos.

• Envolvimento de equipe multidisciplinar - a contribuição de fisioterapeutas, fonoaudiólogos e terapeutas ocupacionais é particularmente importante.

• Regimes de vitaminas em altas doses, ácido fólico e ácido alfa lipóico têm sido recomendados devido às suas alegadas propriedades anticancerígenas. No entanto, multivitaminas não corrigem a ataxia de A-T.⁶

• Evite raios-X sempre que possível, a menos que o tratamento dependa deles e uma alternativa (como ressonância magnética ou ultrassom) não seja possível.

Prognóstico

• A-T é uma doença incurável e incessante.

• A maioria das crianças com A-T depende de cadeira de rodas na adolescência, embora existam variantes mais leves.

• A comunicação torna-se progressivamente difícil à medida que a caligrafia, a fala e o controle dos movimentos oculares se deterioram.

• A sobrevida mediana é de 19-25 anos (ampla variação) com morte devido a câncer e insuficiência respiratória.¹⁶

Prevenção

O teste pré-natal está disponível para famílias consideradas em risco, mas não é realizado rotineiramente. O gene ATM é muito grande para permitir uma análise mutacional prática para triagem clínica.¹⁰