A doença de Refsum é um transtorno hereditário de oxidação de ácidos graxos. É caracterizada pelo acúmulo de ácido fitânico no sangue e nos tecidos, causando uma neuropatia motora e sensorial.

As características diagnósticas da doença de Refsum são:¹

• Retinite pigmentosa

• Polineuropatia periférica

• Ataxia cerebelar

Foi descrito pela primeira vez por Sigvald Refsum em 1945.²Ele observou isso em duas famílias norueguesas não relacionadas com pais consanguíneos.

Etiologia

A doença clássica de Refsum é um dos grupos de distúrbios do peroxissomo. Há uma deficiência de uma única enzima, a hidroximetil-coenzima A fitanoyl, cujo gene (PAHX, também chamado de PHYH) está localizado no cromossomo 10 (recessivo autossômico).

Tanto mutações pontuais quanto deleções foram descritas na PAHX associada à doença de Refsum.³⁴

Há uma oxidação alfa defeituosa do ácido fitânico, um ácido graxo de cadeia ramificada presente em uma ampla variedade de alimentos, incluindo produtos lácteos, carne e peixe. Há um acúmulo tóxico de ácido fitânico no sangue, na gordura e nos neurônios. Normalmente, os níveis de ácido fitânico são praticamente indetectáveis no plasma. No entanto, pacientes com a doença de Refsum apresentam níveis extremamente altos, com o ácido fitânico representando de 5 a 30% de seus ácidos graxos totais.

Refsum's disease presents with anosmia and early-onset retinitis pigmentosa, with variable neuropathy, deafness, ataxia and ichthyosis. The age of presentation varies from age 7 months to over 50 years. Cardiac arrhythmia and heart failure (caused by cardiomyopathy) may develop later in life.

• Os recém-nascidos geralmente parecem normais ao nascer.

• Os sintomas começam na infância tardia ou adolescência, embora haja relatos de apresentação até os 50 anos de idade.

• A doença geralmente é progressiva, com períodos de remissão, embora tenham sido relatados casos agudos e subagudos, associados à perda rápida de peso, febre e gravidez.

• A apresentação inicial é de instabilidade e/ou visão em deterioração.

• Há cegueira noturna, surdez progressiva (nervosa), perda do olfato, marcha instável, tremor de intenção e problemas na bexiga.

Outras características

• Atypical retinitis pigmentosa. Progressive concentric restriction of visual fields. Catarata and photophobia caused by impaired pupillary light responses.⁷

• Polineuropatia periférica. Reflexos tendinosos profundos ausentes ou diminuídos. Nervos periféricos palpáveis devido à hipertrofia.

• Ataxia cerebelar. Perda da sensação de posição e nistagmo.

• Cardiomiopatia e anomalias de condução. Alterações no ECG estão presentes.

• Podem ser observadas ictiose, hiperqueratose plantares e palmares.

• Displasia epifisária - levando ao encurtamento característico do quarto dedo, dedo em martelo, pes cavus e osteocondrite.

• Ataxia de Friedreich.

• Citopatias mitocondriais.

• Outras neuropatias hereditárias motoras e sensoriais.

• Abetalipoproteinemia.

• Deficiência de vitamina E.

Investigações de rotina de urina ou sangue não mostram nenhuma anormalidade consistente. No entanto:

• Níveis de plasma de ácido fitânico superiores a 200 μmol/L (níveis normais abaixo de 18 μmol/L).⁵

• Os níveis de proteína do LCR geralmente estão elevados.

• Os níveis de colesterol LDL e HDL estão reduzidos.

Imagem

• Raio-X simples podem monitorar alterações ósseas.

• Exame de ressonância magnética pode mostrar alterações simétricas nos tratos corticoespinais, núcleos dentados cerebelares e corpo caloso.

Outros exames

• Velocidades de condução lentas são encontradas em estudos de condução nervosa.

• Biópsias de nervo de pacientes afetados apresentam formação de cebola e inclusões em forma de alvo foram descritas nas células de Schwann.

• O eletroretinograma pode estar gravemente anormal.

Princípios gerais

• Phytanic acid is almost only of dietary origin:
  

  • A restrição da dieta reduz os níveis no plasma e nos tecidos.⁵

  • A ingestão diária média de ácido fitânico é de 50-100 mg/dia e isso deve ser idealmente reduzido para 10-20 mg/dia.⁸

  • Peixes, carne bovina, cordeiro e produtos lácteos devem ser evitados.

  • Aves, porco, frutas e outros vegetais são permitidos.

  • Está presente em vegetais verdes, mas está firmemente ligado à clorofila.⁹

  • Dietas com níveis muito baixos de ácido fitânico (<10 mg/dia) são pouco agradáveis ao paladar e estão associadas à baixa adesão dos pacientes.

  • A dieta deve conter calorias suficientes (ricas em carboidratos) para evitar a perda de peso, pois isso levará à mobilização do ácido fitânico das reservas de gordura. Os pacientes devem evitar jejuns ou perda de peso repentina.

  • A dieta deve durar a vida toda.

• Preparações dermatológicas podem ajudar a amaciar a pele - por exemplo, ureia para hiperqueratose.

Intervenções

• Plasma exchange/plasmapheresis:
  

  • Usado principalmente quando a condição é grave ou piora rapidamente (arritmias agudas ou fraqueza extrema) e provoca uma melhora clínica rápida.⁸

  • Outro sinal é a falha no manejo dietético.

• A filtração em cascata é tão eficiente quanto a plasmaferese e elimina a necessidade de reposição de albumina.¹⁰

NB: a diálise é ineficaz, pois o ácido fitânico está firmemente ligado às lipoproteínas.

• Envolvimento cardíaco (com anomalias de condução e cardiomiopatia) tem sido associado a morte prematura.⁵

• Aminoacidúria está associada a envolvimento renal reversível devido a níveis extremamente altos de ácido fitânico.

• Embora existam muitas características clínicas (frequentemente graves) associadas à doença de Refsum, ela é parcialmente tratável com restrição dietética.

• As sequelas neurológicas, cardíacas e dermatológicas podem ser revertidas pela redução dos níveis de ácido fitânico.

• As deficiências visuais e auditivas são menos responsivas ao tratamento.¹¹

A doença de Refsum é herdada de forma autossômica recessiva. Cada irmão de um indivíduo afetado tem uma chance de 25% de ser afetado, uma chance de 50% de ser um portador assintomático e uma chance de 25% de não ser afetado nem portador.

Testes de portador para parentes de risco e diagnóstico pré-natal em gestações de risco são possíveis se as mutações causadoras da doença PEX7 ou PAHX tiverem sido identificadas em um membro afetado da família.