Difteria e vacinação contra difteria

O que é difteria?¹

A difteria é uma infecção bacteriana aguda do trato respiratório superior mediada por toxinas, mas às vezes infecta a pele. Hipócrates descreveu a doença pela primeira vez no século IV a.C. e grandes epidemias varreram a Europa no século XVII. Era conhecida como 'o anjo estrangulador das crianças'.

O organismo é patogênico apenas em humanos.

• Corynebacterium diphtheriae é uma bactéria Gram-positiva, aeróbica, não móvel e em forma de bastonete.

• A bactéria é classificada como gravis, mitis, intermedius ou belfanti.

• A difteria faríngea ou cutânea é causada por cepas toxigênicas de C. diphtheriae e ocasionalmente por Corynebacterium ulcerans. Este último é geralmente uma infecção de gado.

• A produção de toxinas ocorre apenas quando o bacilo é infectado por vírus (corynebacteriófagos) contendo o tox gene.

• A toxina da difteria inibe a síntese de proteínas celulares. A produção da toxina leva à destruição local dos tecidos e à formação da clássica pseudomembrana fibrinosa, geralmente na mucosa respiratória.

• A toxina da difteria também pode ser absorvida na corrente sanguínea, causando disfunção de órgãos distantes, incluindo polineuropatia, nefrite e miocardite.

• A difteria ocorre principalmente em epidemias.

• Uma vacina foi introduzida no Reino Unido em 1941. Esta foi altamente eficaz. O número de casos caiu de mais de 61.000 (3.283 mortes) em 1940, para 38 casos (seis mortes) em 1957.

• A difteria é rara no Reino Unido. Em 2021, houve 10 casos de difteria no Reino Unido, 3 dos quais eram toxigênicos Corynebacterium diphtheriae.⁴

• No entanto, um surto ocorreu em 2022; de janeiro a novembro de 2022, toxigênico C. diphtheriae foi isolado de 50 solicitantes de asilo que chegaram recentemente à Inglaterra, com uma provável fatalidade. Acredita-se que a infecção tenha sido adquirida no país de origem ou durante a longa jornada para o Reino Unido através da Europa.⁴

• Os casos de difteria são principalmente do Sudeste Asiático, América do Sul, África e Índia. Muitos cidadãos do Reino Unido viajam para e a partir dessas regiões, e casos importados ocorreram em viajantes que retornam.³

• Manter uma alta cobertura vacinal é essencial para prevenir indígenas C. ulcerans indígena e o ressurgimento de C. diphtheriae.⁵

• Mais recentemente, C. ulcerans tem sido cada vez mais isolado como um agente zoonótico emergente de difteria em animais de estimação, como gatos ou cães.¹

Fatores de risco

• Em países onde a higiene é precária, a difteria cutânea é a manifestação clínica predominante e fonte de infecção.

• Condições de vida precárias e falta de imunização, especialmente onde não há um programa de imunização, aumentam o risco.

• A transmissão ocorre por gotículas respiratórias ou contato com exsudato de lesões cutâneas.

• Os adultos estão em risco à medida que perdem a proteção das vacinas da infância, a menos que recebam reforços.

• Não-toxinogênico C. diphtheriae causa uma faringite leve.

• Toxigênico C. diphtheriae também afeta comumente a faringe e as amígdalas. O início da faringite é gradual e os sintomas podem ser semelhantes aos de infecções mais comuns do trato respiratório superior inicialmente.

• Frequentemente, a difteria se manifesta com uma secreção nasal que inicialmente é aquosa e se torna purulenta e com sangue. A narina pode estar dolorida ou com crostas, com a pseudomembrana às vezes visível dentro da narina.

• O período de incubação é geralmente de 2 a 5 dias, mas pode chegar a 10 dias.

• Na difteria do trato respiratório superior, há uma faringite membranosa (frequentemente referida como pseudomembrana) com febre, linfonodos cervicais anteriores aumentados e edema dos tecidos moles, dando uma aparência de 'pescoço de touro'.

• A pseudomembrana pode causar obstrução respiratória.

• A deglutição pode ser dificultada por paralisia unilateral ou bilateral dos músculos do palato.

• A exotoxina também afeta outras partes do corpo, incluindo o coração e os sistemas nervosos. Ela pode causar paralisia e insuficiência cardíaca.

• Infecções mais leves se assemelham à faringite estreptocócica e a pseudomembrana pode não se desenvolver, especialmente onde houve vacinação prévia.

• Portadores geralmente não apresentam sintomas.

A infecção cutânea geralmente é leve, mas crônica:

• Os achados típicos são vesículas ou pústulas que rapidamente se rompem para formar uma úlcera 'perfurada' de até vários centímetros de diâmetro.

• Frequentemente aparece nas pernas, pés e mãos.

• Pode ser doloroso na primeira ou segunda semana e coberto por uma pseudomembrana escura que se separa para mostrar uma base hemorrágica que pode ter exsudato.

• O tecido circundante é rosa ou roxo e edematoso.

• Geralmente cicatriza em 2-3 meses, deixando uma cicatriz deprimida.

• Infecções em outros locais mucocutâneos incluem otite média, conjuntivite e vulvovaginite.

Efeitos da toxina

• Cardiomiopatia e miocardite geralmente são evidentes entre o 10º e o 14º dia. Pode haver arritmias no início ou no final da doença. O envolvimento miocárdico é responsável por cerca de metade de todas as mortes.

• A neurite afeta os nervos motores, inicialmente com paralisia do palato mole, causando disfagia e regurgitação nasal, depois os nervos oculares, nervos periféricos e diafragma, resultando em infecção e insuficiência respiratória.

• Nefrite e proteinúria podem ocorrer.

• Trombocitopenia pode estar presente.

• A infecção pela bactéria C. ulcerans também causa amigdalite membranosa, mas raramente é tóxica.

• C. pseudodiptheriticum não produz uma toxina, mas pode causar faringite exsudativa com uma pseudomembrana.

• A doença também pode se assemelhar a mononucleose infecciosa, estreptocócica ou viral amigdalite, abscesso periamigdaliano, sapinho oral, epiglotite, herpes simples e impetigo.

• Se houver sintomas neurológicos e uma punção lombar for realizada, a proteína elevada no líquido cefalorraquidiano pode levar a um diagnóstico falso de síndrome de Guillain-Barré.

• O diagnóstico definitivo de difteria requer uma cultura positiva de secreções do trato respiratório ou lesões cutâneas, e um teste positivo de toxina.

• Os resultados de laboratório de rotina geralmente são inespecíficos e podem incluir uma contagem de glóbulos brancos moderadamente elevada e proteinúria.

• Os testes de toxicidade são geralmente realizados por laboratórios especializados.

Farmacológico

• O antitoxina para difteria (produzido a partir de soro de cavalo) deve ser considerado urgentemente para casos prováveis e confirmados de difteria toxinogênica.⁶

  • O antitoxina diftérica reduz significativamente a morbidade e mortalidade da difteria.

  • É muito mais eficaz se administrado precocemente, antes que a toxina da difteria se ligue aos tecidos.

  • No Reino Unido, a antitoxina diftérica é emitida pela Agência de Segurança da Saúde do Reino Unido em Colindale.

• Os antibióticos são administrados para eliminar o organismo e prevenir a disseminação. Os antibióticos de escolha geralmente são eritromicina, azitromicina, claritromicina ou penicilina.

• Os pacientes devem ser imunizados na fase de convalescença porque a infecção clínica nem sempre induz níveis adequados de antitoxina. Eles devem receber um curso completo ou uma dose de reforço de acordo com sua idade e histórico de imunização.

• Indivíduos completamente imunizados devem receber uma única dose de reforço de uma vacina contendo difteria de acordo com a sua idade.

Gestão de contatos³

• Todos os contatos de uma pessoa com difteria ou de um portador devem receber profilaxia antibiótica. Isso geralmente é feito com eritromicina ou penicilina.

• Contatos de casos com C. ulcerans também precisam receber profilaxia antibiótica.

• Os contatos precisam de tratamento para eliminar tanto a doença em incubação quanto para prevenir a transmissão para outros.

• Indivíduos parcialmente imunizados ou não imunizados devem completar a imunização de acordo com o cronograma do Reino Unido. Indivíduos completamente imunizados devem receber uma única dose de reforço de uma vacina contendo difteria de acordo com a sua idade.

• Paralisia. Isso frequentemente envolve os músculos do palato e a hipofaringe é observada em 10-20% dos pacientes, começando já nos primeiros 10 dias de doença.

• Dificuldade para engolir e fala nasal. Estes são frequentemente os primeiros sinais de envolvimento neurológico.

• Envolvimento de outros nervos cranianos. Isso pode ser adiado até sete semanas após a infecção e produzir paralisia oculomotora e visão turva. Déficits de função motora difusa, geralmente bilateral, resultantes do envolvimento das células do corno anterior da medula espinhal podem ser observados até três meses após a doença inicial, com progressão da fraqueza tanto de regiões proximais para distais ou, mais comumente, de regiões distais para proximais.

• Paralisia diafragmática. Isso ocorrerá se o nervo frênico estiver envolvido. Isso pode acontecer a qualquer momento entre a 1ª e a 7ª semanas de doença.

• Complicações cardíacas. Estes podem surgir durante os primeiros 10 dias da doença ou podem ser adiados por 2-3 semanas, momento em que a doença faríngea está diminuindo:
  

  • O primeiro sinal de envolvimento cardíaco é a taquicardia desproporcional ao grau de febre. A febre raramente está acima de 39°C.

  • Bloqueio cardíaco de primeiro, segundo ou terceiro grau pode ser observado.

  • A dissociação atrioventricular e a taquicardia ventricular podem se desenvolver e resultar em insuficiência cardíaca congestiva.

  • O ecocardiograma pode demonstrar cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica.

  • Em pacientes que sobrevivem, a regeneração do músculo cardíaco e a fibrose intersticial levam à recuperação da função cardíaca normal, a menos que o dano tóxico tenha causado uma arritmia permanente.

• Obstrução das vias aéreas. Isso é causado pela membrana diftérica e pelo edema perifaríngeo que causam a 'estrangulação', e pode ser necessária uma traqueostomia de emergência.

• No geral, há uma taxa de mortalidade de 5-10%, mas chega a 20% em pessoas com menos de 5 anos e mais de 40 anos.⁷

• A recuperação é lenta e deve-se ter cuidado especial após a miocardite.

• A recuperação completa de danos neurológicos é comum naqueles que sobrevivem.

A vacinação confere proteção contra a doença pela produção de anticorpos contra a toxina da difteria. Quando tratada com formaldeído e calor, a toxina da difteria perde sua capacidade de se ligar às células e sua atividade enzimática, mas mantém sua imunogenicidade. Este tratamento converte a toxina da difteria em um toxoide. A vacina é produzida a partir de toxina inativada purificada de uma cepa de C. diphtheriae.

Vacinas contra difteria³

As vacinas contra difteria estão disponíveis em duas potências de acordo com a dose de toxoide:

• Alta dose - vacinas contêm ≥30 UI de toxoide diftérico e são usadas para alcançar uma imunização primária satisfatória em crianças - como na vacina contra difteria/tétano/pertussis acelular (DTaP) (D maiúsculo = alta dose).

• Baixa dose - vacinas contêm aproximadamente 2 UI de toxoide e são usadas para imunização primária de pessoas com mais de 10 anos e para reforços subsequentes (a letra minúscula d indica baixa dose, como em dTpa).

A vacina monovalente contra difteria não está disponível. A vacinação só pode ser administrada como componente dos seguintes produtos combinados:

• Vacinas contra difteria/tétano/coqueluche acelular/pólio inativado/Haemophilus influenzae vacinas tipo b (DTaP/IPV/ Hib).

• Vacinas contra difteria/tétano/coqueluche acelular/pólio inativada (DTaP/IPV ou dTaP/IPV).

• Tétano/difteria/pólio inativada (Td/IPV).

Administração

• Cinco doses de uma vacina contendo difteria são administradas por via intramuscular.

• Os locais no braço superior ou na face anterolateral da coxa são recomendados para minimizar os riscos de reações locais.

• Outras vacinas, como sarampo, caxumba e rubéola (MMR), meningite C ou hepatite B, podem ser administradas ao mesmo tempo, mas devem ser injetadas em um local alternativo e, de preferência, em um membro diferente.

Calendário

Imunização primária

• Todos os bebês devem receber o curso primário de imunização que envolve três doses da vacina contendo difteria.

• É recomendado que a vacina DTaP/IPV/Hib seja administrada aos 2, 3 e 4 meses de idade, à medida que os níveis de antitoxina materna adquirida passivamente diminuem.

• No entanto, se necessário, o mesmo esquema de dosagem pode ser utilizado em crianças de até 10 anos de idade.

• Indivíduos mais velhos (com idade >10 anos) devem receber três doses de uma preparação contendo d (geralmente Td/IPV) em intervalos mensais.

Reforços

• A primeira dose de reforço é administrada a crianças entre 3½ e 5 anos de idade.

• Ou DTaP/IPV ou dTaP/IPV irá provocar uma resposta imunológica adequada.

• Se a imunização primária foi atrasada, a primeira dose de reforço deve ser administrada pelo menos um ano após a conclusão do curso inicial.

• Todos os indivíduos com mais de 10 anos que necessitam de uma primeira dose de reforço devem receber uma dose de Td/IPV.

A segunda dose de reforço é oferecida para aqueles com idades entre 13 e 18 anos pelo serviço de saúde escolar:

• A preparação Td/IPV deve ser sempre utilizada.

• Se as doses anteriores foram atrasadas, a segunda dose de reforço deve ser administrada pelo menos cinco anos após a primeira dose de reforço.

• Observe que os pacientes podem ter recebido inadvertidamente um reforço de difteria associado ao toxoide tetânico.

Outros destinatários

Imigrantes
Crianças de países em desenvolvimento podem não estar totalmente imunizadas contra doenças como a difteria. Se o histórico for incerto, as crianças são consideradas não imunizadas e devem completar o cronograma completo do Reino Unido.

Viajantes
Viajantes para áreas endêmicas devem estar totalmente imunizados de acordo com o cronograma do Reino Unido antes de viajar. Viajantes para países em desenvolvimento por mais de um mês, que receberam a última dose de reforço contra difteria há mais de 10 anos, devem receber uma dose de reforço adicional de Td/IPV.

Trabalhadores de laboratório e saúde
Indivíduos que possam estar expostos à difteria no trabalho devem estar totalmente imunizados e devem receber uma dose de reforço. Reforços adicionais devem ser administrados a cada 10 anos se os riscos persistirem. Trabalhadores não imunizados devem seguir o cronograma completo de vacinação com testes subsequentes de anticorpos como prova de imunidade.

Há muito poucos indivíduos que não podem receber vacinas que contêm difteria. A vacinação contra a difteria não deve ser administrada a pacientes com:

• Reação anafilática confirmada à vacina contendo toxoide diftérico.

• Reação anafilática confirmada a qualquer um dos componentes da vacina.

A anafilaxia confirmada é extremamente rara.

As seguintes situações fazem confiar proíbem a vacinação contra difteria:

• Histórico de uma condição neurológica estável, convulsões ou convulsões febris (sem deterioração neurológica).

• Se houver evidências de deterioração neurológica atual, incluindo epilepsia mal controlada, a imunização deve ser adiada e a criança deve ser encaminhada a um especialista infantil para investigação a fim de verificar se uma causa subjacente pode ser identificada. Se uma causa não for identificada, a imunização deve ser adiada até que a condição se estabilize. Se uma causa for identificada, a imunização deve prosseguir normalmente.

• Febre, gritos ou choro persistente (mesmo por mais de três horas), reações locais graves ou episódios hipotônicos-hiporresponsivos após vacinações anteriores contra difteria.

• Um histórico de reação local grave à vacina.

• Imunossupressão, incluindo infecção por HIV (mas os indivíduos podem não alcançar uma resposta imunológica adequada).

Esta vacina pode ser administrada a mulheres que estão grávidas ou amamentando.

• Podem ocorrer dor, inchaço, vermelhidão ou um nódulo transitório no local da injeção.

• Febre, convulsões, gritos, palidez, cianose e episódios hipotônicos-hiporresponsivos.

• Reações alérgicas e (muito raramente) episódios anafiláticos.