Doença do enxerto contra o hospedeiro

O número de transplantes de medula óssea e células-tronco alogênicos está aumentando em todo o mundo. A doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) é uma complicação séria desse tipo de transplante. A incidência de GvHD aguda varia amplamente, indo de 10-80% dependendo dos fatores de risco.¹GvHD é uma causa proeminente de morte em receptores de medula óssea e células-tronco e tem importantes implicações nos medicamentos imunossupressores.²

Existem três requisitos para GvHD, estabelecidos por Billingham em 1966:²

• O enxerto contém células com função imunológica (descobertas posteriormente como sendo células T).

• O receptor expressa antígenos que não são encontrados no doador.

• O receptor é incapaz de montar uma resposta imunológica suficiente para eliminar as células transplantadas.

Quem está em risco?

Pacientes imunossuprimidos que recebem glóbulos brancos de outra pessoa.²

As células T do doador respondem a proteínas nas células do hospedeiro, sendo os antígenos leucocitários humanos (HLAs) os mais importantes. Existem duas classes principais de HLA importantes na GvHD:

• Proteínas HLA de Classe I - (A, B e C) expressas em quase todas as células nucleadas.

• Proteínas HLA de Classe II - (DR, DQ e DP) encontradas principalmente em células hematopoiéticas - por exemplo, células B, células dendríticas e monócitos. A expressão de proteínas de Classe II pode ser induzida em certos estados - por exemplo, inflamação.

A GvHD aguda está relacionada ao grau de incompatibilidade de HLA; assim, é comum tentar combinar doadores e receptores para essas proteínas, especialmente HLA-A, -B, -C e DRB1. É importante reconhecer que alguns pacientes podem tolerar certos níveis de incompatibilidade e que outros fatores também estão envolvidos, já que 40% dos pacientes que recebem um transplante compatível com HLA ainda desenvolverão GvHD aguda, provavelmente resultante de outras diferenças genéticas.

• O risco provavelmente está relacionado a polimorfismos em citocinas que estão envolvidas na DVG - por exemplo, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ).²³

• Doadores incompatíveis.

• Doadores não relacionados.

• Ter um doador de sexo diferente (risco possível).

• O condicionamento de intensidade reduzida (ou seja, usar menos quimioterapia e radiação para prevenir a rejeição do enxerto e permitir que um transplante de doador se estabeleça) é um fator de risco para o desenvolvimento tanto da GvHD aguda de início tardio quanto da síndrome de sobreposição.²

• Idade avançada e histórico de GvHD aguda são fatores de risco para desenvolver GvHD crônica.²

Historicamente, a GvHD foi dividida em quatro amplos grupos clínicos dependendo do tempo de início das características clínicas. Estes eram aguda (dentro dos primeiros 100 dias após o transplante), aguda de início tardio (características agudas apresentando-se após 100 dias), síndrome de sobreposição (características tanto da GvHD aguda quanto crônica) e GvHD crônica (classicamente após 100 dias).¹² No entanto, está se tornando cada vez mais evidente que a GvHD crônica também pode ocorrer precocemente; assim, a classificação agora é baseada na apresentação clínica em vez do tempo de início.

Isso levou às seguintes classificações:

• GvHD aguda - geralmente se manifesta com envolvimento da pele e/ou fígado e/ou intestino.

• GvHD crônica - síndrome clássica e de sobreposição.

O diagnóstico é clínico e geralmente de exclusão; no entanto, a biópsia dos tecidos afetados pode ser útil em casos não claros.¹

GvHD Aguda

O desenvolvimento de GvHD aguda está diretamente relacionado ao nível de incompatibilidade de HLA e representa uma resposta inflamatória exagerada, mas normal, aos linfócitos do doador.

Apresentação

• Pele (>80%) - geralmente o primeiro órgão:
  

  • Erupção maculopapular - pruriginosa; pode começar nas palmas das mãos e solas dos pés, mas também pode envolver todo o corpo, poupando o couro cabeludo; pode levar a formação de bolhas e ulceração. Em casos graves, pode ocorrer um quadro semelhante à necrólise epidérmica tóxica.

• Gastrointestinal (~50%):
  

  • A diarreia é mais comum; no entanto, podem ocorrer vômitos, dor abdominal e anorexia. A ulceração da mucosa, que pode levar a sangramento maciço, está associada a um prognóstico ruim.

• Fígado (~50%):

  • Colestase com hiperbilirrubinemia.

A GvHD aguda também pode se manifestar como febre negativa para cultura.

A classificação da GvHD aguda também é recomendada, pois está relacionada ao prognóstico. Vários sistemas estão disponíveis, mas os critérios modificados de Seattle Glucksberg são recomendados.¹ Estes dividem a GvHD aguda em quatro estágios com base na extensão do envolvimento da pele, fígado e trato gastrointestinal (TGI):⁴

• Estágio I (erupção cutânea em <25% do corpo, bilirrubina 26-60 μmol/L, perda de fluido intestinal 500-1000 ml/dia).

• Estágio II (25-50% da pele envolvida; bilirrubina 61-137 μmol/L, perda de fluido intestinal 1000-1500 ml/dia).

• Estágio III (>50% da pele envolvida ou eritrodermia; bilirrubina 138-257 μmol/L, perda de fluido intestinal >1500 ml/dia).

• Estágio IV (descamação de bolhas na pele; bilirrubina >257 μmol/L, perda de fluidos intestinais >2500 ml/dia ou íleo).

GvHD Crônica⁵

Esta é uma entidade importante e uma das principais causas de morte tardia não relacionada à recaída após o transplante de células hematopoéticas.⁵

Apresentação
São reconhecidas duas subcategorias:

• Clássico - características clínicas da GvHD crônica são observadas.

• Sobreposição - são reconhecidas características tanto da GvHD aguda quanto da crônica.

Características clínicas⁵
A GvHD crônica apresenta um quadro misto; os primeiros sinais são comumente na mucosa bucal. As diretrizes destacam características diagnósticas que, se presentes, confirmam o diagnóstico e características distintivas que podem sugerir GvHD crônica, mas que exigem investigações adicionais - por exemplo, biópsia. A GvHD crônica pode resultar em múltiplas características clínicas envolvendo múltiplos locais - por exemplo, olhos, trato gastrointestinal, fígado, pulmões, coração, medula óssea e rins.

O Comitê Britânico para Padrões em Hematologia (BCSH) e a Sociedade Britânica para Transplante de Sangue e Medula Óssea (BSBMT) propuseram características diagnósticas e distintivas da GvHD crônica para ajudar no diagnóstico:

• Características diagnósticas - por exemplo, poiquilodermia cutânea e líquen plano, alterações do tipo líquen nas membranas mucosas (como a boca ou genitais), fasciite e contraturas articulares.

• Características distintivas - por exemplo, despigmentação, nova alopecia, distrofia das unhas, xerostomia, mucoceles, ulceração da boca, ceratoconjuntivite seca e miosite.

Classificação da GvHD crônica⁵

Recomenda-se que todos os pacientes sejam avaliados inicialmente três meses após o transplante e a cada três meses, posteriormente, se forem diagnosticados com GvHD. Existem dois aspectos na avaliação, resultando em uma classificação de GvHD crônica leve, moderada e grave:

• O efeito do envolvimento de qualquer órgão ou local na vida diária é pontuado: 0 - sem envolvimento, 1 - envolvimento leve, mas sem comprometimento da vida diária, 2 - envolvimento moderado com comprometimento significativo da vida diária e 3 - comprometimento severo com grande incapacidade.

• Com base no exposto acima:
  

  • GvHD crônica leve - envolvimento de um ou dois órgãos (mas sem envolvimento pulmonar) com uma pontuação de 1.

  • GvHD crônica moderada - envolvimento de três órgãos com uma pontuação de 1 ou um órgão com uma pontuação de 2 ou GvHD pulmonar com uma pontuação de 1.

  • GvHD crônica grave - incapacidade significativa em qualquer região ou local ou envolvimento pulmonar com pontuação de 2 ou 3.

Estes devem ser direcionados de acordo com a apresentação - por exemplo:

• Exames de sangue na presença de comprometimento hepático - incluindo triagem para hepatite, se apropriado.

• Radiografia abdominal (AXR) - na GvHD aguda pode haver dilatação luminal e níveis de ar e líquido indicando um íleo.

• Tomografia computadorizada do abdômen - espessamento da parede do intestino delgado descrito como 'sinal de fita'.

• Endoscopia e/ou colonoscopia em pessoas com doença gastrointestinal.

O diagnóstico diferencial depende das características apresentadas e inclui:

• Doenças de pele - reações a medicamentos, exantemas virais, síndrome de enxerto, efeitos adversos da quimioterapia ou radiação.

• Doença do TGI - reações a medicamentos, infecções virais ou bacterianas do intestino.

• Doença hepática - doença veno-oclusiva, toxicidade por drogas, infecções virais e sepse.

O diagnóstico é clínico e o tratamento não deve ser adiado para uma biópsia. Os pacientes devem ser tratados por médicos especialistas em transplantes e geralmente é adotada uma abordagem multidisciplinar. Doenças específicas de órgãos podem exigir expertise adicional de especialistas - por exemplo, dermatologistas, hepatologistas, gastroenterologistas, etc.

A GvHD tem o benefício de atividade antitumoral e, portanto, o tratamento deve alcançar um equilíbrio delicado para que o nível de supressão não seja tão grande a ponto de aumentar a doença subjacente.⁶

Faltam ensaios clínicos randomizados no tratamento da GvHD, mas os esteroides e os inibidores da calcineurina constituem uma grande parte da terapia.²⁷ A calcineurina é uma enzima crítica na ativação de células T e é o alvo de inibidores como tacrolimo e ciclosporina, que são usados como agentes profiláticos.

GvHD Aguda¹⁶

• Estágio I: corticosteroides tópicos para envolvimento da pele (se resistente, administrar tacrolimus tópico); otimizar a profilaxia com inibidores da calcineurina (geralmente ciclosporina); considerar anti-histamínicos e analgésicos para alívio dos sintomas.

• Estágio II-IV: metilprednisolona intravenosa (IV) (dose mais alta nos graus III-IV do que no II); otimizar a profilaxia com inibidores de calcineurina; considerar esteroides não absorvíveis (por exemplo, budesonida para envolvimento intestinal) para reduzir a dose de esteroides sistêmicos. Se os pacientes não responderem, então agentes de segunda linha podem ser necessários - como fotoferese extracorpórea (onde os glóbulos brancos do paciente são coletados e tratados com 8-metoxipsoraleno (um agente intercalante de DNA que leva à apoptose celular) e depois retornados ao paciente), anticorpos anti-TNF-α, inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), micofenolato mofetil ou anticorpos do receptor de interleucina-2. Agentes de terceira linha incluem alemtuzumabe, pentostatina, células-tronco mesenquimais e metotrexato.

Globulina antitimócito e células T reguladoras também são usadas em alguns centros e as diretrizes atuais do BCSH reconhecem seu uso a critério do médico especialista; no entanto, são necessárias mais evidências antes que possam ser formalmente recomendadas.¹

GvHD Crônica⁵⁶

• Terapia de suporte - pode ser necessária em todas as etapas - por exemplo, anti-histamínicos e analgesia.

• Doença leve - apenas a terapia tópica pode ser adequada.

• Doença moderada a grave - a terapia sistêmica com corticosteroides é a primeira linha de tratamento. É necessário um longo período de terapia e as doses podem precisar ser reduzidas gradualmente ao longo de muitos meses.

• Profilaxia - isso é alcançado com inibidores de calcineurina, dos quais a ciclosporina é a primeira linha. Eles podem ser iniciados precocemente e podem permitir a redução da dose de esteroides.

• Agentes de segunda linha - vários agentes foram utilizados e a orientação atual é usar o seguinte:
  

  • Fotoferese extracorpórea (ECP) - para doenças refratárias da pele, boca e fígado.

  • Inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) - por exemplo, sirolimus.

  • Rituximabe - para doenças cutâneas e musculoesqueléticas refratárias.

  • Pentostatina - para GvHD crônica refratária.

  • Imantinibe - para pele ou doença pulmonar esclerodermoide refratária.

• Várias outras terapias estão atualmente na fase de pesquisa e incluem globulina antitimócito, alemtuzumabe e células-tronco mesenquimais.

• Se um agente de segunda linha falhar, outro deve ser tentado antes de passar para agentes de terceira linha

• Agentes de terceira linha - metotrexato, corticosteroides pulsados e micofenolato mofetil.

• Cuidados específicos para órgãos também podem ser necessários e exemplos incluem o seguinte:⁸

  • Doença de pele - todos os pacientes em agentes imunossupressores estão em risco de malignidade cutânea, portanto, precisam de revisão dermatológica anual; encaminhe quaisquer novas lesões para serem vistas dentro de duas semanas por dermatologistas; fisioterapia pode ser necessária para doença esclerodermóide.

  • Doença do TGI - A apresentação do TGI pode ter um amplo diagnóstico diferencial, por isso são necessárias endoscopia e/ou colonoscopia com biópsias; a participação de um nutricionista também é recomendada.

  • Doenças oculares - o uso prolongado de esteroides sistêmicos pode levar a cataratas e os pacientes devem ser aconselhados a procurar ajuda se a visão piorar; lágrimas artificiais e esteroides tópicos podem ser úteis.

  • Infecções - a profilaxia deve ser considerada em todos aqueles em uso de imunossupressores - por exemplo, contra Pneumocystis jirovecii, fungos e Streptococcus pneumoniae.

  • Vacinas - evite todas as vacinas vivas; vacine-se contra pneumococo, influenza e Haemophilus influenzae.

  • Riscos de esteroides a longo prazo - verifique regularmente a pressão arterial e a glicose e garanta proteção gástrica adequada.

Também seja vigilante em relação a infecções, pois esses pacientes não conseguem montar uma resposta imunológica completa e, portanto, podem não apresentar os sinais e sintomas típicos associados a doenças infecciosas. Um alto índice de suspeita é justificado e quaisquer potenciais locais de infecção devem ser verificados regularmente, com um baixo limiar para investigar e tratar.

Obter uma resposta precoce com a terapia de primeira linha é crucial para um bom resultado. Os números citados de sobrevivência a longo prazo com terapia de primeira linha bem-sucedida estão na ordem de 60%, caindo para 20-35% com agentes de segunda linha. Isso pode melhorar com o uso de micofenolato mofetil, etanercept e alemtuzumabe.

Esta é uma das complicações mais graves associadas à transfusão de sangue, com taxas de mortalidade atingindo 90%. Novamente, está relacionada à presença de linfócitos T do doador no sangue transfundido. É mais suscetível nos seguintes grupos de pacientes: imunocomprometidos (por exemplo, aqueles que recebem terapia para malignidades sólidas ou hematológicas) e bebês prematuros. A apresentação pode ser retardada até duas semanas após a transfusão e inclui febre, erupções cutâneas, diarreia e hepatite. A prevenção é a melhor opção e envolve a irradiação do sangue para inativar as células T. A GvHD associada à transfusão também foi descrita após a transfusão de plaquetas e granulócitos.