Febres hemorrágicas virais

Febres hemorrágicas virais (FHV) são extremamente raras no Reino Unido. No entanto, elas podem ocorrer em viajantes que retornam e devem ser consideradas no diagnóstico diferencial para casos de febre inexplicada em um viajante que retorna de uma área relevante. Nem todas as FHV são confinadas por vetor aos trópicos, pois algumas são altamente contagiosas. Isso significa que o potencial para um surto é real se casos importados não forem detectados.

VHF deve estar no diagnóstico diferencial de viajantes com febre inexplicada retornando de uma área afetada. Deve subir muito na lista de diagnóstico diferencial se houver características que sugiram sangramento, hipovolemia, aumento da permeabilidade vascular ou falência de órgãos. A suspeita de VHF é uma emergência médica e de saúde pública e deve-se buscar imediatamente aconselhamento do Consultor de Doenças Transmissíveis local sobre como proceder¹ .

Patógenos

As febres hemorrágicas virais (VHFs) são causadas por cinco tipos de vírus de ácido ribonucleico (RNA):

• Filovírus: até agora, apenas dois foram identificados como causadores de doenças em humanos. Estes são os vírus Ebola e Marburg.

• Arenavírus: existem vários arenavírus, incluindo febre de Lassa, febre hemorrágica argentina (FH), FH boliviana, FH brasileira, FH venezuelana e coriomeningite linfocítica.

• Bunyavírus: existem muitos bunyavírus. Eles causam febre hemorrágica coreana (Hantavírus), febre do Vale do Rift (FVR) e febre hemorrágica da Crimeia-Congo (FHCC).

• Flavivírus: estes causam febre amarela, vírus Zika, encefalite japonesa, encefalite transmitida por carrapatos, vírus do Nilo Ocidental, febre hemorrágica de Omsk, doença de Alkhurma e febre da dengue.

• Paramixovírus: estes são uma causa rara de FHV, pois os vírus de doenças humanas mais reconhecidos neste grupo são sarampo e caxumba. No entanto, o vírus Hendra e o vírus Nipah foram descritos como causadores de FHVs.

Vírus Ebola, vírus Marburg, febre de Lassa, Hantavírus, vírus Zika, febre amarela e febre dengue têm seus próprios artigos separados nos quais são cobertos em detalhes.

Filoviridae

Este grupo inclui os vírus Marburg e Ebola. A maioria dos surtos tem origem na África. No Congo e no Quênia, os morcegos frugívoros são os hospedeiros naturais do vírus Marburg, embora primatas não humanos também possam ser infectados² . O hospedeiro natural do vírus Ebola é desconhecido; no entanto, acredita-se que provavelmente também sejam os morcegos. Ambas as doenças são graves: a mortalidade é significativa e os profissionais de saúde estão frequentemente entre as vítimas. Os vírus Marburg e Ebola são considerados potenciais armas de bioterrorismo, embora seja difícil imaginar como poderiam ser usados sem afetar, em última análise, combatentes e civis de ambos os lados de um conflito.

Arenaviridae

Esses vírus infectam roedores e ocasionalmente humanos. Pelo menos oito arenavírus são conhecidos por causar doenças em humanos. As doenças variam em gravidade - a mais comum é a febre de Lassa. Outros incluem o vírus Junin (JUNV), o vírus Lujo (LUJV) e o vírus Whitewater Arroyo (WWAV). O reservatório natural da febre de Lassa é o rato multimamado. O vírus é transmitido para humanos por roedores e através de picadas de mosquitos e outros, de primatas, incluindo pessoas. É altamente contagioso. Profissionais de saúde estão em alto risco de contrair a doença de pacientes. Estima-se que ocorram até 300.000 infecções e 5.000 mortes por febre de Lassa anualmente, principalmente em Serra Leoa, Libéria e Guiné³ . A febre de Lassa pode ser assintomática. Ela foi importada para a Europa Ocidental e os EUA por viajantes da África em voos comerciais⁴ .

Bunyaviridae

Esses vírus são todos transmitidos por artrópodes (mosquitos, carrapatos e flebotomíneos), que são tanto o reservatório quanto o vetor, com exceção do Hantavírus (cujo reservatório está em roedores). Eles incluem Hantavírus, febre do Vale do Rift (FVR) e febre hemorrágica da Crimeia-Congo (FHCC). A FVR é transmitida para humanos e animais domésticos por mosquitos e pelo abate de gado infectado⁵ . O CCHF é transmitido por carrapatos e causa uma doença fulminante que também pode ser transmitida por aerossol. Surtos de CCHF ocorreram na África, Ásia e Europa.

Os hantavírus existem em todo o mundo. A infecção ocorre após a exposição da pele ou das membranas mucosas à urina, fezes ou saliva de roedores infectados em forma de aerossol ou após a exposição ao pó de seus ninhos. A transmissão também pode ocorrer através de mordidas de animais infectados. A transmissão de humano para humano é possível, mas rara. Os hantavírus causam duas síndromes principais: febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS), encontrada principalmente na Europa, África e Ásia, e síndrome pulmonar por hantavírus (HPS), encontrada principalmente nas Américas. A HPS é uma doença grave semelhante à gripe, seguida de inflamação pulmonar aguda e edema, com uma taxa de mortalidade de cerca de 40%. A HFRS tem um curso mais lento e causa sintomas iniciais semelhantes, mas progride para hipotensão, vazamento vascular e lesão renal aguda. A mortalidade da HFRS varia entre os patógenos e é de 1-15%. Um novo hantavírus, o vírus sin nombre, causou um surto de HPS altamente letal no sudoeste dos EUA em 1993.

Vários aumentos acentuados nas infecções por Hantavírus no sul da Alemanha entre 2010 e 2012, com quase 1.000 casos no inverno de 2011/12, relacionados a um aumento na população do reservatório animal natural, o rato-do-campo^{6 7} .

Flaviviridae

Existem mais de cem vírus neste grupo, mas a febre amarela, o vírus Zika e a dengue (anteriormente referida como febre da dengue) são os mais conhecidos. Os reservatórios naturais estão em primatas não humanos, e eles são transmitidos pela fêmea Aedes mosquito. Desde o lançamento da Iniciativa de Vacinação em Massa contra a Febre Amarela em 2006, progressos significativos no combate à doença foram feitos na África Ocidental⁸ .

Muitas febres hemorrágicas virais (VHFs) são doenças emergentes, muitas das quais fizeram o salto de espécie relativamente recentemente.

O vírus Ebola foi identificado pela primeira vez em seres humanos em 1976. O vírus Marburg foi reconhecido pela primeira vez na Europa em 1967⁹ . A febre de Lassa apareceu pela primeira vez em Lassa, na Nigéria, em 1969, mas a análise genética sugere sua presença como patógeno em ratos, pelo menos, há mil anos. A febre da dengue fez o salto entre espécies de macacos nos últimos 800 anos, e a febre amarela apareceu pela primeira vez em humanos em meados do século XVII. (O surto de 1793 na Filadélfia, então capital dos EUA, matou mais de 9% da população e levou o governo americano, incluindo George Washington, a fugir e criar uma nova capital, Washington.)

Mais recentemente, a dengue tem emergido rapidamente como uma ameaça global, com mais da metade da população mundial suscetível. O vírus Zika, descrito pela primeira vez na África e na Ásia em 1947, recentemente se espalhou pelo Pacífico até a América do Sul.

As razões para o surgimento de doenças são múltiplas; no entanto, os dois principais fatores são a expansão da população humana e a globalização do comércio. Questões atuais, como o aumento do movimento de uma variedade de espécies animais, a perturbação ecológica, a migração em massa e o bioterrorismo, continuam a criar condições para o surgimento e a propagação de novas doenças. O que podemos aprender com o manejo das febres hemorrágicas virais (VHFs) pode ajudar a enfrentar esses desafios futuros⁹ .

Epidemias de febre hemorrágica viral (VHF) podem surgir por vários fatores, incluindo:

• Mudança na suscetibilidade do hospedeiro (por exemplo, aumento do número de suscetíveis).

• Mudança no patógeno (aumento da infectividade).

• Introdução de um patógeno a uma população hospedeira não exposta.

• Condições otimizadas para transmissão.

Epidemias de febre amarela ocorrem quando pessoas infectadas introduzem o vírus em áreas populosas com alta densidade de mosquitos, onde a população tem baixa imunidade devido à falta de vacinação.

A análise da atual epidemia do vírus Zika sugere que ele chegou ao Brasil vindo da Polinésia em 2013, durante a Copa das Confederações da FIFA, quando a equipe do Taiti jogou em várias cidades brasileiras¹⁰ . O vírus Zika geralmente apresenta sintomas muito leves, por isso levou quase um ano para o Brasil confirmar o primeiro caso. Naquela altura, o surto já estava disseminado. Fatores associados à rápida propagação do vírus Zika no Brasil incluem a população não imune, alta densidade populacional, clima tropical e controle inadequado de Aedes mosquitos no país.

O surto do vírus Ebola na África Ocidental pode ter começado com um único indivíduo exposto a morcegos que se alimentam de insetos. A análise da Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre por que esse surto cresceu até proporções epidêmicas é uma leitura interessante para aqueles preocupados com a contenção de qualquer epidemia de febre hemorrágica viral (VHF)¹¹ :

• Os países na África equatorial têm enfrentado surtos do vírus Ebola por quatro décadas, então os clínicos suspeitam do vírus Ebola quando uma doença 'misteriosa' ocorre. A capacidade laboratorial está em vigor. A equipe sabe para onde enviar amostras para diagnóstico rápido. Os sistemas de saúde estão preparados, alguns com enfermarias de isolamento e pessoal treinado no controle de infecções. Os governos tratam um caso confirmado como uma emergência nacional. Todos os surtos anteriores foram controlados em três meses.

• Os países da África Ocidental nunca tinham enfrentado um surto do vírus Ebola e estavam despreparados para essa doença desconhecida e inesperada. Os clínicos nunca tinham gerido casos. Nenhum laboratório tinha diagnosticado uma amostra de paciente. Nenhum governo tinha testemunhado a agitação de um surto. As populações não o compreendiam.

• O vírus Ebola era, portanto, uma doença antiga em um novo contexto que favorecia a propagação rápida e inicialmente invisível. Como resultado desses e de outros fatores, o vírus se comportou de maneira diferente na África Ocidental em comparação com a África equatorial.

Embora existam muitos vírus VHF diferentes em várias partes do mundo, eles têm muito em comum em termos de patologia e manifestações clínicas.

• Os períodos de incubação são tipicamente na faixa de 2-21 dias, alguns um pouco mais longos.

• O estágio inicial da viremia afeta o sistema vascular, causando rubor, injeção conjuntival e hemorragias petequiais, muitas vezes com febre e mialgia.

• A viremia pode ser avassaladora se houver uma resposta imunológica inadequada ou atrasada.

• O processo patológico central que caracteriza uma doença mais grave é o desenvolvimento de aumento da permeabilidade vascular.

• Mais tarde, podem ocorrer hemorragias evidentes nas membranas mucosas e hipovolemia, com hipotensão, choque e colapso circulatório.

• O dano direto aos órgãos pode ser causado pelos próprios vírus; o dano multiorgânico também pode resultar de choque e hipovolemia.

• Diferentes FHVs variam em sua infectividade, virulência e tendência a afetar locais específicos, como fígado, cérebro, rins e pulmões.

A apresentação e a gravidade variam com o vírus, carga viral e via de exposição. Algumas febres hemorrágicas virais (por exemplo, dengue, vírus Zika) são tipicamente mais leves. Outras, como o vírus Ebola, são frequentemente catastróficas. No entanto, é possível generalizar, pois as febres hemorrágicas virais compartilham muitas características comuns.

História

• A apresentação geralmente ocorre com uma doença febril e, nesta fase, a gama de diagnósticos diferenciais é ampla.

• Pode haver um histórico de viagens ao exterior ou de contato recente com alguém que adoeceu.

• A exposição lembrada a roedores, morcegos e picadas de insetos pode ser significativa, assim como o consumo de carne incomum que pode ser de morcego ou primata.

• Os sintomas semelhantes aos da gripe são inespecíficos e geralmente incluem:

  • Febre.

  • Dor de garganta.

  • Dor de cabeça.

  • Injeção conjuntival.

  • Hipotensão leve.

  • Exaustão acentuada.

  • Mialgia com músculos sensíveis - isso pode ser muito acentuado.

  • Tosse.

  • Dor de garganta.

  • Dor abdominal.

  • Náusea/vômito.

Exame

Os sinais físicos podem variar de mínimos a graves, sendo muitos deles não específicos. Eles incluem:

• Alta temperatura.

• Faringite, injeção conjuntival.

• Edema, não dependente.

• Erupção cutânea maculopapular, petequial ou equimótica.

• Hipotensão ou choque.

• Hemorragia em membranas mucosas.

• Icterícia - às vezes observada quando há envolvimento hepático.

• Edema secundário a lesão renal aguda

• Em doença avançada, pode haver alteração do estado mental e colapso circulatório. Isso pode ser terminal.

Os sintomas mais evidentes e potencialmente diagnósticos ocorrem após alguns dias, como resultado da permeabilidade vascular alterada com vazamento capilar. Isso é geralmente um marcador de gravidade e é um processo patológico central através do qual as febres hemorrágicas virais exercem seus efeitos mais sérios. Eles incluem:

• Coagulopatia: muito acentuada com o vírus Ebola, vírus Marburg, CCHF e os arenavírus sul-americanos, com sangramento grave como consequência.

• As complicações hemorrágicas incluem danos hepáticos, miocardite, encefalite, coagulopatia de consumo e lesão primária da medula óssea nos megacariócitos.

• A falência de múltiplos órgãos frequentemente acompanha o envolvimento vascular.

• Órgãos infectados podem se tornar necróticos.

• O envolvimento hepático pode ocorrer com o vírus Ebola, vírus Marburg, RVF, CCHF e febre amarela.

• O edema pulmonar é uma característica particular na infecção por Hantavírus.

• Lesão renal aguda com oligúria é comum na infecção por Hantavírus e pode ser observada em outras febres hemorrágicas virais (FHVs) quando ocorre hipotensão.

Febre hemorrágica viral (FHV) deve ser suspeitada em viajantes febris que retornam se houver características que sugiram sangramento, hipovolemia, aumento da permeabilidade vascular ou falência de órgãos.

• Coagulação intravascular disseminada (CID).

• Salmonella spp. infecção.

• Síndrome hemolítico-urêmica.

• Lúpus eritematoso sistêmico.

• Leptospirose (doença de Weil).

• Malária (uma causa muito mais comum de doença febril em viajantes que retornam).

• Febre tifóide.

• Tifo.

• Tifo do mato.

• Seroconversão do HIV.

• Mononucleose infecciosa.

• Coxsackievirus e outros enterovírus.

• Infecções rickettsiais.

• Sarampo.

• Rubéola.

• Parvovírus B19.

• Influenza.

• doença de Kawasaki.

• Septicemia meningocócica.

• Vírus encefalíticos - por exemplo, vírus do Nilo Ocidental.

Material infectado é potencialmente perigoso e, portanto, as investigações devem ser restritas ao necessário e as amostras devem conter etiquetas de aviso, mesmo que o diagnóstico seja apenas suspeito. Quando o diagnóstico é confirmado, trata-se de uma doença de notificação obrigatória.

Testes para FHV

• O hemograma completo mostra leucopenia e trombocitopenia, embora isso possa não ocorrer com a febre de Lassa.

• Os testes de função hepática mostram transaminases elevadas (na febre de Lassa, isso prediz uma alta mortalidade).

• Exame de coagulação: tempo de tromboplastina parcial (PTT), INR e tempos de coagulação estão todos prolongados.

• Pode haver evidências de CID. O D-dímero pode estar acentuadamente elevado e os níveis de fibrinogênio baixos.

Testes diagnósticos

• A maioria dos pacientes apresenta viremia na apresentação e testes de anticorpos específicos podem ser usados para identificar o vírus^{13 14} .

• A velocidade é importante durante surtos, e protocolos de alto rendimento para extração de RNA e análise por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (PCR) têm sido utilizados durante surtos¹⁵ .

• Durante o surto do vírus Ebola de 2013-16, os testes dependiam de ensaios complexos de PCR em tempo real de transcrição reversa (RT-PCR) realizados em campo; no entanto, ensaios aprimorados estavam em investigação e agora estão disponíveis¹⁶ .

• IgM específico para o vírus pode ser analisado. Para Hantavírus, o IgM específico para o vírus é geralmente analisado, pois a viremia é breve. A tipagem de uma infecção específica por Hantavírus (devido à diferença na gravidade dos sintomas dos vários tipos) requer análises especializadas¹⁷ .

• Um teste avaliando os níveis de IgM e IgG na saliva e urina em casos de dengue foi investigado, com resultados promissores¹⁸ .

Casos suspeitos de VHF devem ser notificados imediatamente, e deve-se buscar orientação sobre precauções contra uma possível transmissão adicional. Membros da família e profissionais de saúde que cuidaram do paciente podem estar em risco. Médicos que solicitam orientação sobre possíveis casos de VHF devem entrar em contato com o Consultor de Doenças Transmissíveis local em primeira instância. Se concordarem que há suspeita de VHF, eles entrarão em contato com o Serviço de Febre Importada. A Public Health England oferece conselhos online sobre o procedimento¹⁹ .

Se o diagnóstico diferencial incluir FHV capaz de transmissão no Reino Unido, então os procedimentos de controle de infecção serão iniciados.

• Pacientes com suspeita de VHF contagiosa requerem cuidados de enfermagem de barreira. As visitas devem ser restritas.

• A gestão é de apoio, com foco no gerenciamento do volume sanguíneo, coagulação e cuidado dos principais órgãos, incluindo coração e pulmões.

• A febre de Lassa e a SHFR devido ao Hantavírus respondem ao antiviral ribavirina. A ribavirina pode ser adequada para outros arenavírus e bunyavírus, incluindo a CCHF; no entanto, o tratamento deve ser iniciado cedo²⁰ . A ribavirina também é recomendada para profilaxia pós-exposição.

• Antivirais não têm valor para o vírus Ebola ou o vírus Marburg.

Um número súbito e grande de casos simultâneos levantaria a suspeita de bioterrorismo.

Estes incluem retinite, orquite, hepatite, mielite transversa e uveíte, juntamente com sequelas psicológicas. Naqueles que se recuperam da febre de Lassa, a surdez é a complicação mais comum. Aborto espontâneo também é comum. A insuficiência renal ocorre na infecção por HFRS. A recuperação do vírus Ebola pode ser seguida por recaída. As sequelas do vírus Ebola podem ser graves, como artrite e uveíte que ameaça a visão. Os efeitos na saúde mental dos sobreviventes são profundos. O vírus Ebola também pode persistir por semanas ou meses em compartimentos corporais selecionados dos sobreviventes, mais notavelmente no sêmen dos homens, trazendo risco de transmissão renovada onde já havia sido eliminado²¹ .

As taxas de letalidade variam, mas as FVHs são capazes de alta letalidade - por exemplo:

• A taxa de letalidade da dengue, no geral, é inferior a 1%; no entanto, esta pode chegar a 50% em casos graves não tratados²² .

• A epidemia do vírus Ebola de 2013 na África Ocidental infectou mais de 26.000 pessoas, das quais cerca de 40% morreram²³ .

• A infecção por febre de Lassa pode ser assintomática; no entanto, cerca de 20% desenvolvem doença grave, que é comumente fatal, e há evidências de aumento da virulência do vírus²⁴ . Em 2016, a 'temporada de Lassa' foi mais longa e gerou mais casos do que o habitual, com uma mortalidade por caso acima de 50%. O alto número de casos relatados na Nigéria pode ser parcialmente devido a uma melhor detecção, mas o sequenciamento genético mostrou uma nova linhagem do vírus Lassa. Os surtos também podem ser devido ao aumento da urbanização e às condições climáticas que favorecem o rato²⁵ .

• As taxas de letalidade do vírus de Marburg foram relatadas como 24-88%²⁶ .

• A febre amarela é frequentemente assintomática, mas em pacientes que desenvolvem a forma tóxica da doença, a mortalidade é de cerca de 50%²⁷ .

• O vírus Zika geralmente é leve ou assintomático. Suas sequelas graves são para o feto de uma paciente grávida, não para a própria paciente²⁸ .

A OMS afirmou que a melhor maneira de se preparar para uma epidemia é fortalecer as campanhas de vacinação, ter um sistema eficaz de vigilância de doenças, ser capaz de enviar rapidamente trabalhadores de emergência e vacinas estocadas e ter uma maneira legítima de garantir a segurança e a saúde dos próprios trabalhadores de saúde (este último foi uma das barreiras iniciais para a contenção eficaz da epidemia do vírus Ebola na África Ocidental)²⁹ .

Controle de vetores

• Programas de controle para roedores e mosquitos são necessários em áreas endêmicas³⁰ .

• Aedes mosquitos, que atuam como vetores da febre amarela, vírus Zika, dengue e febre chikungunya, são alimentadores diurnos, de modo que as redes mosquiteiras noturnas oferecem proteção insuficiente.

Preparação do sistema

Isso requer treinamento adequado dos profissionais de saúde em diagnósticos, cuidados intensivos de pacientes em isolamento, rastreamento de contatos, medidas de precaução adequadas no manuseio de amostras laboratoriais infecciosas, controle do vetor e cuidado e descarte de resíduos infecciosos³¹ .

Vacinação

• A única vacina atualmente licenciada no Reino Unido contra uma FHV é a contra febre amarela; no entanto, o trabalho continua nesta área. Os programas de vacinação para a vacina contra a febre amarela têm sido extremamente eficazes. Ela foi incorporada aos programas de vacinação infantil na África e em áreas endêmicas da América do Sul. A certificação da vacinação atual é exigida ao entrar em muitos países que hospedam Aedes mosquitos, especialmente se estiverem vindo de um país onde a febre amarela é endêmica³² .

• A vacina tetravalente, viva atenuada, contra a dengue (Dengvaxia(®)) é aprovada em vários países para a prevenção da dengue causada pelos sorotipos virais 1-4. Requer três doses administradas ao longo de um ano - em ensaios, reduziu as chances de desenvolver a doença em cerca de 60% durante o acompanhamento de um ano. É aprovada apenas para uso em pessoas de 9 a 45 anos que vivem em áreas endêmicas de dengue - parece ser menos eficaz em crianças com menos de 6 anos. A imunidade a longo prazo ainda não foi demonstrada e há preocupações de que infecções posteriores possam ter uma maior chance de levar a dengue grave. A OMS recomendou que países com alta endemicidade de dengue considerem introduzir a vacina como parte de uma estratégia integrada de prevenção de doenças. Outras duas vacinas contra a dengue estão entrando na fase III de testes. Uma é promissora como vacina de viagem, pois uma única dose protegeu totalmente adultos suscetíveis^{33 34} .

• A vacinação contra o vírus Ebola tornou-se uma prioridade durante o recente surto e avanços foram feitos, com várias vacinas possíveis sendo avaliadas³⁵ .

• Uma vacina contra a CCHF parecia promissora em testes com camundongos; no entanto, não conseguiu conferir a imunidade necessária³⁶ .

Vigilância

• Modelos computacionais usando variáveis como precipitação e temperatura têm sido usados para prever áreas de risco prováveis para a febre de Lassa na África Ocidental³⁷ .

• A vigilância sindrômica (a vigilância de uma população usando grupos de sintomas) tem sido usada pelos militares para detectar possíveis atividades de guerra biológica e foi utilizada para detectar um surto precoce de febre da dengue na Guiana Francesa em 2006³⁸ .

• A capacidade de realizar diagnósticos rápidos depende do investimento em serviços laboratoriais e vigilância de doenças³⁹ .

Confinamento de casos

A detecção rápida e o isolamento de casos confirmados reduzem o risco de surto e epidemia. Se não houver vírus circulando na população local, os níveis nos vetores artrópodes locais também diminuirão.

• O vírus Ebola foi descrito pela primeira vez em 1976, após surtos de doença terem sido relatados ao longo do Rio Ebola no Zaire (agora República Democrática do Congo) e no Sudão. Em 1995, um surto em Kikwit, Zaire, resultou em 317 casos confirmados, com uma taxa de mortalidade de 81%. Dois terços dos casos eram trabalhadores de saúde cuidando de pessoas infectadas. O surto de 2013-2016 na África Ocidental foi, de longe, o maior até hoje.

• O vírus de Marburg foi nomeado após a cidade alemã onde foi relatado pela primeira vez em 1967, mas sua origem é rastreada até a África Central. Ele tem sido endêmico desde 1998 em Durba, na República Democrática do Congo.

• A febre amarela e a dengue tiveram efeitos devastadores em campanhas militares históricas. Acredita-se que a febre amarela foi trazida para a América por escravos. O controle de mosquitos para controlar a febre amarela foi um componente essencial do projeto que tornou possível a escavação do Canal do Panamá.

• A febre hemorrágica coreana foi notada pela primeira vez na Guerra da Coreia em 1951, quando cerca de 3.000 soldados desenvolveram uma doença caracterizada por febre e insuficiência renal, com uma taxa de mortalidade de 10%. Levou até 1976 para identificar o vírus⁴⁰ .

Dr. Mary Lowth é autora ou a autora original deste folheto.