Síndrome de Dubin-Johnson

Sinônimos: hiperbilirrubinemia II, DJS, Sprinz-síndrome de Nelson

O que é a síndrome de Dubin-Johnson?^{1 2}

Síndrome de Dubin-Johnson (DJS) é um distúrbio benigno e crônico raro do metabolismo da bilirrubina, caracterizado por hiperbilirrubinemia conjugada, fígado pigmentado de forma escura e presença de pigmento anormal nas células do parênquima hepático.

O DJS foi descrito pela primeira vez em 1954 por Dubin et al e Sprinz et al que relataram vários casos de jovens adultos saudáveis com icterícia de baixo grau crônica (principalmente hiperbilirrubinémia conjugada) e fígados negros, sem outras características de doença hepatobiliar.

É um transtorno autossômico recessivo e estudos genômicos mostraram que a DJS resulta de mutações homozigotas ou heterozigotas compostas em ABCC2/MRP2, levando à expressão ausente ou deficiente deste transportador.

Várias mutações diferentes foram descritas em pacientes com DJS, incluindo pular éxons, mutações missense, nonsense e deleções de bases. A maioria das mutações resulta em códons de parada e falha na transcrição do MRP2.

Não há hemólise e sem elevação de outros enzimas hepáticos. Há secreção prejudicada de bilirrubina conjugada e outros ânions orgânicos não derivados de sais biliares de hepatócitos na bile. Geralmente segue um curso benigno.

• Ocorre em cerca de 1 em 1.300 pessoas de ascendência iraniana com fé judaica. No entanto, é muito raro naquelas sem essa ascendência. Também foi relatado no Japão. É herdado como um transtorno autossômico recessivo e o consanguinidade é um fator de risco.²

• Um artigo seminal examinou 101 casos em Israel de 1955 a 1969. Dos 101, havia 64 pessoas de ascendência iraniana com fé judaica e houve uma frequência de 46% de casamento consanguíneo entre os pais, em comparação com 26% entre as pessoas de ascendência iraniana com fé judaica em geral.³

• O DJS geralmente se manifesta na idade adulta jovem com hiperbilirrubinemia conjugada predominante e exames hepáticos normalmente normais. A hiperbilirrubinemia conjugada é leve devido à excreção urinária de bilirrubina glucuronídeos.

• A maioria dos pacientes é assintomática, exceto por dores abdominais ocasionais.

• Não há risco de fibrose ou cirrose.

• Raramente, a DJS pode se apresentar no período neonatal:

  • O DJS neonatal difere do DJS de início na idade adulta por apresentar colestase severa e hepatomegalia.

  • Os níveis de bilirrubina podem atingir acima de 200 mg/L. A maior gravidade em recém-nascidos tem sido atribuída à fisiologia biliar imatura combinada com o defeito no MRP2.

  • À medida que o fígado amadurece, os recém-nascidos tornam-se assintomáticos até mais tarde na vida, quando podem apresentar hiperbilirrubinemia intermitente.

O diagnóstico é importante para eliminar a possibilidade de outros transtornos hepatobiliares que possam levar a uma lesão hepática.

• FBC geralmente é normal, assim como ALT com exceção da bilirrubina, que está elevada.⁴ Um teste de sulfobromofletano O teste mostrará retenção prolongada.

• Além dos níveis elevados de bilirrubina conjugada em um contexto de testes de função hepática normais, os testes de urina são diagnósticos:

  • Testes de urina revelam níveis normais de coproporfirina total, mas com 80% de coproporfirina I em indivíduos afetados, em comparação com 75% de coproporfirina III em controles saudáveis.

  • A Coproporfirina I é um subproduto metabólico da síntese de heme e também um substrato endógeno do MRP2; portanto, os níveis no sangue e na urina estão aumentados na presença de MRP2 defeituoso.

• A cintilografia com ácido iminodiacético hepatobiliar (HIDA) mostrará uma visualização normal ou levemente atrasada do fígado, com preenchimento ausente ou atrasado da vesícula biliar.

• A laparoscopia do fígado mostrará que ele é de cor escura, com depósito de um pigmento semelhante à melanina.

• Histologia do fígado, embora não seja necessária para estabelecer o diagnóstico, mostra caracteristicamente a presença de depósitos de pigmento escuro semelhante à melanina nos lisossomos.

• Genotipagem do gene ABCC2 é possível, mas geralmente não faz parte do procedimento clínico de rotina.

Outra forma de hiperbilirrubinemia familiar é a síndrome de Rotor, mas ela não apresenta hiperpigmentação do fígado.² A má ou ausente visualização da vesícula biliar pode levar a um diagnóstico incorreto de cálculos biliares.

A hiperbilirrubinemia frequentemente indica uma doença hepatobiliar grave de diferentes causas.⁵ Cirrose biliar primária causa icterícia e hepatosplenomegalia, mas também há prurido intenso e, geralmente, autoanticorpos positivos.

DJS em uma doença benigna e em adolescentes e adultos não requer tratamento.
É necessário garantir que nenhum tratamento ou investigação adicional seja necessário após o diagnóstico. Não há redução na expectativa de vida.¹