Mastocitose e distúrbios de mastócitos

¹Sinônimo: doença sistêmica de mastócitos

O que é mastocitose?

A mastocitose é uma doença rara caracterizada por um aumento substancial e acúmulo de mastócitos clonais (MCs) apenas na pele (mastocitose cutânea) ou em vários órgãos extracutâneos (mastocitose sistêmica [MS]) com ou sem envolvimento da pele.²

A liberação excessiva de mediadores pode causar características clínicas como prurido, rubor, náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, instabilidade vascular e anafilaxia. Além disso, complicações podem surgir quando os mastócitos se acumulam na pele, trato gastrointestinal, medula óssea, fígado, baço e linfonodos.

As características clínicas da mastocitose sistêmica são causadas pelo acúmulo de mastócitos derivados clonalmente em diferentes tecidos, incluindo medula óssea, pele, trato gastrointestinal, fígado e baço. A mastocitose sistêmica é agora classificada como uma neoplasia mieloproliferativa.

Mastocitose

A mastocitose é dividida em 2 tipos principais:¹

• Mastocitose cutânea - usually affects children:

  • Urticária pigmentosa (agora conhecida como mastocitose cutânea maculopapular) - o tipo mais comum.

  • Mastocitose cutânea difusa (muito rara).

  • Mastocitoma isolado da pele.

• Mastocitose sistêmica - usually affects adults:

  • Mastocitose sistêmica indolente.

  • Mastocitose sistêmica com doença hematológica associada de linhagem não mastocitária (SM-AHNMD).

  • Mastocitose sistêmica agressiva.

  • Leucemia de mastócitos (muito rara).

A mastocitose sistêmica (MS) pode ser categorizada em 2 grupos clínicos principais - MS não avançada (MSnãoAv) e MS avançada (MSAv):

• NonAdvSM includes indolent SM (ISM), bone marrow mastocytosis (BMM), and smoldering SM (SSM).

• AdvSM inclui SM com uma neoplasia hematológica associada (SM-AHN), SM agressivo (ASM) e leucemia de MC (MCL).

Síndrome de ativação de mastócitos (MCAS)³

• MCAS - sinônimo: distúrbio de ativação de mastócitos (MCAD) - é caracterizado pelo acúmulo de mastócitos geneticamente alterados e/ou liberação anormal de mediadores de mastócitos, afetando funções em potencialmente todos os sistemas de órgãos, particularmente a pele, o trato gastrointestinal e os sistemas cardiovascular e nervoso.

• Patients experience many of the same symptoms as with mastocytosis. Chronic MCAS can be difficult to diagnose, especially when symptoms are mild or atypical.

• The use of antihistamines and mast cell membrane-stabilising drugs with symptomatic treatment is often effective.

A classificação do MCAS é um processo que evolui gradualmente, com adições e emendas ocorrendo regularmente à medida que mais se descobre sobre a condição. Os sistemas de classificação atuais baseiam-se nos seguintes critérios:

• Sintomas recorrentes ou crônicos de ativação de mastócitos.

• Resultados laboratoriais mostrando evidências de ativação de mastócitos (por exemplo, um aumento transitório na triptase sérica ou na histamina N-metil urinária, ou os metabólitos da histamina prostaglandina D2 e prostaglandina F2-alfa).

• Resposta dos sintomas clínicos à terapia anti-mediadora.

• Mudanças histopatológicas.

O debate continua em relação a vários aspectos do diagnóstico, especialmente os níveis de corte dos resultados laboratoriais. Cada alteração de classificação teve seus críticos em relação ao excesso ou falta de diagnóstico.⁴⁵

A mastocitose é um distúrbio raro com uma prevalência estimada de 1-3 em 10.000 pessoas.⁶ 95% of the systemic form occurs in adults and it affects men and women equally.⁷

90% da forma cutânea ocorre em crianças.⁸

A produção de mastócitos está sob a regulação de um gene chamado KIT, que codifica a tirosina quinase transmembranar CD117. O CD117 auxilia no crescimento, sobrevivência e migração dos mastócitos. Uma vez que os progenitores são produzidos, eles migram para vários tecidos e adquirem diferentes fenótipos específicos para os tecidos. Mutações ativadoras e inativadoras do KIT estão implicadas na patogênese da mastocitose sistêmica.

Sintomas de mastocitose cutânea⁹

Urticária pigmentosa

• A erupção cutânea é composta por manchas elevadas, marrons claras e que coçam - em qualquer parte do corpo.

• As lesões formam bolhas quando esfregadas (sinal de Darier) e ficam vermelhas, inchadas e coçam. Isso confirma a presença de mastocitose.

• Raramente, reações anafiláticas podem ocorrer após estimulação mecânica/térmica de lesões cutâneas.

• O dermatografismo pode ser encontrado na pele não afetada.

• Geralmente afeta bebês a partir de alguns meses de idade. As lesões podem persistir e aumentar gradualmente em número por vários meses ou anos.

• Os sintomas melhoram gradualmente à medida que a criança cresce; a condição geralmente desaparece na puberdade. Quanto mais jovem o paciente e menor o número de lesões, maior a probabilidade de remissão espontânea. O início na idade adulta aumenta o risco de envolvimento sistêmico e persistência.

Mastocitose cutânea difusa

• Isso geralmente ocorre no primeiro ano de vida.

• A erupção é muito coceira, com pele amarelada e espessada generalizada.

• As bolhas são grandes e às vezes hemorrágicas; ocorrem espontaneamente ou após um trauma leve.

• Com um envolvimento cutâneo mais extenso, os sintomas sistêmicos são mais prováveis. Estes incluem rubor, dor de cabeça, palpitações, dor abdominal, diarreia, dispneia, sibilância, síncope, choque hipotensivo e morte.

• O aparecimento precoce de bolhas piora o prognóstico.

Mastocitoma da pele

This is a macular, papular or nodular lesion of yellow, brown or reddish colour.

Systemic mastocytosis symptoms ¹⁰

Os pacientes podem apresentar sintomas 'inexplicáveis' relacionados à liberação de mediadores dos mastócitos, como instabilidade vascular, choque anafilático, rubor, diarreia e dor de cabeça (às vezes sem lesões cutâneas). Há uma ampla gama de sintomas e uma variedade de gatilhos (veja o quadro acima). A condição pode ser revelada por uma resposta anafilactoide a um inseto que pica.

Possíveis sintomas e sinais de mastocitose sistêmica são:

• Pele:

  • Rubor facial (pode ser pruriginoso ou ardente).

  • Urticária pigmentosa (como acima).

• Gastrointestinal:

  • Dor abdominal.

  • Diarreia ou esteatorreia (devido à má absorção ou motilidade alterada).

  • Náusea e vômito.

  • Hiperacidez, dispepsia e úlceras pépticas.

  • Hepatomegalia e esplenomegalia.

• Cardiovascular:

  • Síncope, hipotensão ou choque anafilático.

• Hematológico e ossos:

  • Anemia ou outras citopenias (se houver envolvimento da medula óssea).

  • Hiperesplenismo.

  • Linfadenopatia.

  • Fraturas (se a medula óssea estiver envolvida).

  • Rarely, a bleeding disorder due to heparin-like anticoagulant (case report).

• Respiratório:

  • Broncoespasmo.

  • Nasal congestion and upper pharyngeal symptoms are also reported.

• Neurológico:

  • Dores de cabeça.

  • Neuropatia periférica.

• Biópsia de pele (com análise de mutações do KIT).

• Exames de sangue:

  • Hemograma completo (anemia, trombocitopenia e leucocitose), estudos de coagulação, testes de função renal e testes de função hepática.

  • Serum tryptase - almost all patients with systemic mastocytosis have serum tryptase >20 ng/mL.

• Urinary histamine metabolite levels (eg, 11β-prostaglandinF2α or N-methyl histamine) may be elevated.

• Se houver suspeita de envolvimento sistêmico (incluindo a maioria dos adultos com suspeita de distúrbios de mastócitos), então é necessário um estadiamento completo. Isso inclui:

  • CXR (ou tomografia computadorizada do tórax) para linfadenopatia.

  • Investigações gastrointestinais - por exemplo, endoscopia e ultrassom do abdômen.

  • Exame de densidade óssea e raios-X do esqueleto.

  • Biópsia/aspirado de medula óssea.

• Outros testes incluem:

  • Análise cromossômica: 20% dos pacientes com mastocitose sistêmica apresentam um cariótipo anormal.

  • O teste molecular para a mutação KIT D816V é sempre positivo, mas o JAK2 V617F raramente é positivo.

  • O clone de mastócitos é CD-117 positivo e CD-25 e/ou CD-2 positivo. A expressão de CD-25 em mastócitos é observada na mastocitose sistêmica, mas não em estados reativos de hiperplasia de mastócitos.

Existe um protocolo de diagnóstico sugerido. Os critérios de diagnóstico são:⁷

• Critérios principais:

  • Achado de biópsia de múltiplas acumulações densas de mastócitos (mais de 15% de mastócitos em aglomerados) na medula óssea ou em outros tecidos não cutâneos.

• Critérios menores:

  • Detecção de uma mutação pontual no códon 816 no gene do receptor KIT. Isso pode ser encontrado na medula óssea, no sangue ou em outros órgãos internos.

  • Expressão anormal de CD25 em células mastocitárias.

  • Nível de triptase total no soro persistentemente superior a 20 ng/mL.

  • Presença da mutação KITD 816V.

  • Presença de mais de 25% de mastócitos atípicos.

• O diagnóstico de mastocitose sistêmica pode ser feito se um critério maior e um menor estiverem presentes, ou se três critérios menores forem cumpridos.

• Other pruritic rashes - eg, other forms of urticária.

• Outras causas de rubor:

  • Síndrome carcinoide.

  • Feocromocitoma.

  • Outras causas de anafilaxia.

  • Rarely, carcinoma medular da tireoide, pancreatic cell tumour, câncer renal.

• Outras causas de dor abdominal, úlcera péptica ou doença hepática, incluindo:

  • Doença inflamatória intestinal.

  • Síndrome do intestino irritável.

  • Síndromes de má absorção.

  • Síndrome de Zollinger-Ellison.

  • Outros tipos de hepatite ou cirrose.

• Outros distúrbios hematológicos ou mieloproliferativos.

O tratamento de SM não avançado foca-se principalmente na prevenção e tratamento de reações anafiláticas e alívio dos sintomas usando bloqueadores de receptores de histamina e agentes estabilizadores de MC. A mastocitose sistêmica é geralmente gerida por hematologistas.

O tratamento da SM avançada envolve vários fatores, como o manejo dos sintomas e a minimização dos danos aos órgãos. O tratamento dos sintomas relacionados à liberação de MC na SM avançada segue uma abordagem semelhante à dos pacientes com outros tipos, no entanto, os subtipos avançados são caracterizados pela infiltração de MC nos órgãos, exigindo o uso de TKIs e/ou agentes citoredutores para controlar/reduzir a carga de MC.

Acute anaphylaxis treatment

• Aqueles propensos a sintomas agudos e graves devem evitar fatores desencadeantes sempre que possível, usar uma pulseira de identificação médica de emergência ou similar e portar protocolos de tratamento por escrito do seu especialista.

• A anafilaxia aguda é tratada com adrenalina intramuscular (epinefrina), anti-histamínicos (H₁ and H₂ receptor blockers), fluids and pressor agents.

• Pacientes com reações anafilactoides recorrentes devem portar adrenalina injetável (epinefrina) em formato de caneta para uso em emergências.

• Considere a imunoterapia contra veneno de insetos.

Tratamento de pele e vascular

• Para prurido, urticária e rubor - H₁ and H₂ receptor antagonists such as chlorphenamine, ketotifen and cimetidine.

• Há algumas evidências de que o uso prolongado de anti-histamínicos pode afetar a cognição, portanto, esses medicamentos devem ser ajustados para a menor dose eficaz e usados pelo menor tempo possível.

• Estabilizadores de mastócitos - cromoglicato de sódio, nedocromil e cetotifeno.

• Corticosteroides locais para lesões de pele. A injeção intralesional de esteroides é às vezes utilizada.

• Psoraleno em combinação com tratamento de ultravioleta A (PUVA) - proporciona benefício temporário para lesões de pele.

Tratamento de broncoespasmo

Broncodilatadores inalados - por exemplo, salbutamol.

Tratamento gastrointestinal

• H₂ receptor antagonists or proton pump inhibitors for peptic ulceration.

• Cromoglicato de sódio oral para diarreia e dor abdominal. .

• Anticolinérgicos para diarreia.

Other possible systemic treatments

• Inibidores de leucotrienos têm sido usados no tratamento da mastocitose sistêmica.

• Corticosteroides sistêmicos podem ser úteis para má absorção, ascite e dor óssea, para prevenir anafilaxia e para doenças de pele graves.

• A aspirina em baixa dose pode ser útil para sintomas resistentes a H₁ and H₂ antagonists alone but must be started cautiously under supervision.

Tratamento para dor óssea

• Cromoglicato de sódio oral pode ajudar.

• Prevenção/tratamento da osteoporose - cálcio, vitamina D e bisfosfonatos.

Medicamentos a evitar¹²

• Os beta-bloqueadores são contraindicados em pacientes com mastocitose sistêmica que estão passando por cirurgia - esses medicamentos podem neutralizar a adrenalina endógena (epinefrina) e podem precipitar anafilaxia.

• Evite bloqueadores alfa e antagonistas colinérgicos.

Aggressive disease

• A esplenectomia pode ser útil para pacientes com hiperesplenismo significativo ou hipertensão portal (pode reduzir a carga de mastócitos e melhorar as citopenias).

• Aggressive systemic forms of mastocytosis may be treated with interferon alfa, pegylated interferon alpha, corticosteroids, or cladribine. In some cases, more intensive treatments such as imatinib, or drug combinations, may be considered.

• O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) recomenda a monoterapia com midostaurina como uma opção para o tratamento de mastocitose sistêmica agressiva, mastocitose sistêmica com neoplasia hematológica associada ou leucemia de mastócitos em adultos.¹³

• O transplante de medula óssea pode ser considerado em alguns casos extremos. O transplante de células-tronco hematopoéticas está sendo explorado.

Diretrizes para o manejo em crianças estão disponíveis.¹⁴

A osteopatia é uma complicação importante na EM, com pacientes sofrendo variavelmente de osteopenia, osteoporose e/ou osteólise.¹ Whereas osteopaenia and osteoporosis develop quite frequently in the context of SM, osteolyses are rarely found. In addition, osteosclerosis may be diagnosed in SM. The most relevant and frequent bone pathology is osteoporosis, which may be severe and may lead to local bone fractures.

Além disso, muitas outras condições hematológicas estão associadas ao SM, como gamopatia monoclonal, leucemia de células pilosas, linfoma não-Hodgkin, policitemia vera, trombocitemia primária, anemia e síndrome hipereosinofílica.⁷

Mastocitose cutânea

Cerca de metade a dois terços das crianças com CM apresentam resolução espontânea antes da idade adulta e a maioria das outras mostra regressão das lesões cutâneas ou uma doença estável.¹⁵ This is paralleled by a decrease of increased baseline serum tryptase (BST) levels. Adults are more likely to develop the systemic form of the disease.

Mastocitose sistêmica

• Isso não tem cura conhecida e tende a ser progressivo.

• O prognóstico depende do grau de envolvimento hematológico e dos órgãos, conforme sugere a classificação (acima).

  • A mastocitose sistêmica indolente tem um prognóstico relativamente bom, apresentando uma sobrevida significativamente mais longa, com uma mediana de 24,3 anos, embora problemas que ameaçam a vida possam ocorrer.¹⁶

  • A sobrevida na SM agressiva (mediana de 5,8-6 anos) é maior do que na SM‐AHN (neoplasia hematológica associada) (mediana de 2,3 anos) e na SM‐AMN (neoplasia mieloide associada) (mediana de 2 anos) (p < 0.01 in all instances). Overall survival is the shortest with ICC‐defined MCL (median 0.08 years) followed by WHO‐defined MCL (median 1.8 years), SM‐AHN (median 2.3 years), SM‐AMN (median 2 years), and ASM (median 5.8–6 years).¹⁶