Síndrome de Rubinstein-Taybi

Síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS) é um distúrbio genético autossômico dominante extremamente raro caracterizado por:¹

• Traços faciais dismórficos.

• .

• Dedos grossos e primeiros dedos do pé largos.

• Deficiência intelectual.

• Restrição do crescimento pós-natal.

Foi descrito pela primeira vez em 1963 por Rubinstein e Taybi.²

No passado, o diagnóstico era feito com base em características clínicas e radiológicas. A base genética foi identificada pela primeira vez em 1991, quando uma nova translocação recíproca com pontos de quebra na região cromossômica 16p13.3 foi descoberta em alguns pacientes. Posteriormente, os genes envolvidos em muitos dos casos foram identificados.¹

Epidemiologia e genética³

• A incidência é de aproximadamente 1 caso por 100.000 nascidos vivos.⁴

• Embora a herança seja autossômica dominante, a maioria dos casos são esporádicos, resultantes de novas mutações, sem histórico de membros da família afetados.⁵

• A maioria dos indivíduos relatados com RSTS são de origem europeia, embora alguns casos negros e asiáticos tenham sido observados. Se isso se deve a uma menor incidência em populações não brancas ou a outros fatores, não se sabe.

• Dois genes atualmente conhecidos por estarem associados ao RSTS são CREBBP e EP300. Variantes patogênicas do gene CREBBP representam cerca de 50-60% dos casos, e variantes patogênicas do EP300 representam outros 5-8% dos casos. Nos casos restantes, o gene responsável não é identificado.

• Se os pais não apresentarem sintomas clínicos, o risco empírico de recorrência entre irmãos de uma criança com RSTS é inferior a 1%. Indivíduos com RSTS raramente têm filhos, e a chance de terem uma prole afetada é de 50%.

• Peso e comprimento são normais ao nascer, mas o crescimento é lento na infância e na infância, com a altura final média significativamente menor que a média. Gráficos de crescimento específicos para monitorar o crescimento de indivíduos com RSTS foram agora desenvolvidos.⁶

• Traços faciais: linha de cabelo frontal baixa, sobrancelhas grossas e arqueadas, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, nariz proeminente em bico com columela abaixo das alae nasi, orelhas de implantação baixa/malformadas, palato arqueado, micrognatia leve, anomalias dentárias e sorriso atípico com olhos quase completamente fechados.

• Anomalias digitais: polegares e hálux largos e clinodactilia do quinto dedo.

• Anomalias esqueléticas: polegares abdutores, anomalias vertebrais, laxidão ligamentar e inflamação aseptica severa e prolongada da cabeça femoral.

• Foram relatados problemas neuro-radiológicos complexos, incluindo disgenesia do corpo caloso, malformação de Chiari tipo 1, malformação de Dandy-Walker, hidrocefalia e medula presa.

• Anomalias cardiovasculares ocorrem em um terço dos indivíduos e geralmente são defeitos septais isolados ou ducto arterioso patente; no entanto, condições mais complexas, como atresia tricúspide e atresia pulmonar, também foram relatadas.⁷

• Anomalias oculares ocorrem na maioria (84%) dos pacientes e incluem glaucoma, estrabismo, catarata, erros refrativos, colobomas e disgenesia do segmento anterior.⁸

• Anomalias renais e criptorquidia.

• Atraso no desenvolvimento e dificuldades de aprendizagem são comuns, e um estudo relatou um QI médio de 39.⁹

• O fenótipo comportamental de crianças com RSTS é descrito como amigável e com bons contatos sociais. No entanto, pode estar presente uma atenção curta e hiperatividade e, durante a adolescência, ansiedade, instabilidade de humor e comportamento agressivo podem surgir.¹⁰

• Infecções recorrentes do trato respiratório ocorrem em até 75% dos indivíduos com RSTS e acredita-se que sejam devido à deficiência imunológica associada.¹¹

• Anomalias na pele, como hirsutismo, nevo flammeus na testa e formação de queloide.⁹

Outros síndromes semelhantes a serem considerados são:

• Síndromes de Pfeiffer e de Apert.

• Síndrome de Saethre-Chotzen.

• Síndrome de Greig com cefalo-polidactilia.

• Síndrome de Floating-Harbor.

• O diagnóstico de RSTS é principalmente clínico. Quando há dúvida sobre o diagnóstico ou as características são atípicas ou graves, é necessário realizar testes genéticos.

• Anomalias cromossômicas são ocasionalmente observadas em testes citogenéticos de rotina, mas o diagnóstico genético requer testes para anomalias nos dois genes conhecidos por estarem associados ao RSTS.

• A análise de sequência do gene CREBBP deve ser feita primeiro, seguida pela análise de duplicação/deleção se nenhum variante patogênica for encontrada. Se isso não confirmar o diagnóstico, testes semelhantes do gene EP300 podem ser realizados.

• O amplo espectro de manifestações clínicas exige um manejo da doença adaptado aos problemas de cada paciente.

• Foi proposto um plano de manejo abrangente baseado no princípio de avaliação e intervenção regular de múltiplos sistemas. Isso inclui avaliação audiológica, oftalmológica e ortopédica periódica, bem como ecocardiograma e ultrassom renal no momento do diagnóstico.¹

• Nos primeiros anos de vida, é necessário prestar atenção especial a problemas de alimentação, constipação, estenose do ducto lacrimal, defeitos cardíacos congênitos e glaucoma.

• Fisioterapia, terapia da fala e educação especial são todos necessários.

• As famílias de crianças afetadas precisam de muito apoio e toda intervenção de gestão deve ser cuidadosamente coordenada e revisada periodicamente.

• A taxa de sobrevivência é boa, com relatos frequentes de sobrevivência até a idade adulta.

• Crianças afetadas apresentam atraso no desenvolvimento, restrição no crescimento e dificuldades na alimentação.

• Infecções do trato respiratório e complicações de doenças cardíacas congênitas são as principais causas de morbidade e mortalidade na infância.

• Indivíduos com RSTS têm um risco aumentado de desenvolver malignidades, incluindo tumores cerebrais e malignidades hematológicas.